[发明专利]一种非布司他A晶型的制备方法

说明书

本发明提供了一种非布司他A晶型的制备方法，首先将非布司他溶于甲醇得甲醇溶液，然后以不同的滴加速度依次加入第一体积V₁的水和第二体积V₂的水，滴加完毕后降温并保温析晶，收集所得晶体即为非布司他A晶型。本发明提供的制备方法通过精确控制析晶前以及析晶过程中不良溶剂的滴加速度及滴加体积，有效抑制了转晶现象的产生，所制得的非布司他晶体为单一晶型A，纯度好且收率高，本发明的制备方法工艺简便、重现性好、稳定可靠，适合工业规模的生产。

技术领域

本发明涉及医药制备领域，具体涉及一种非布司他A晶型的制备方法。

背景技术

非布司他，其英文名称为Febuxostat，化学名称为2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸，是日本帝人(Teijin)制药公司研发的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，能有效阻断尿酸形成。该药物于2008年4月在欧盟首次注册，临床主要用于治疗痛风，其化学结构式如下：

帝人制药公司在WO 99/65885中公开了非布司他的多晶型，包括A，B，C，D，G型及无定型，其中，晶型A采用甲醇/水的混合溶剂进行制备，该专利公开甲醇/水的比例范围对应晶型的相图，其中在I区的范围可获得晶型A，II区的范围可获得晶型D，III区的范围可获得晶型G，但该专利并未公开析晶温度、晶体析出前不良溶剂水的滴加速率等详细工艺参数，该专利的方法在析晶过程中容易发生转晶现象，即使在晶型A的溶剂比例范围区域内，也难以得到单一的晶型A。

帝人制药公司在WO 2007/148787中公开了制备非布司他晶型A的详细工艺，将非布司他溶解在甲醇或者甲醇/水的混合溶剂中(MeOH/水的体积比在90/10以上)，然后加入水，直到甲醇/水的比达到7/3，加水过程保持结晶溶液温度在40℃，在加水过程中特定的时间段内(40～50min内)加入微量(0.25mg/mL～1.25mg/mL)晶型A的晶种，结晶溶液初期浓度范围为0.024±0.008mol/L、水的添加速度范围为0.007～0.01175mL/min/mL。该工艺条件较为苛刻，加入晶种A时间不易控制，超出范围易于发生转晶现象。

基于现有技术的不足，急需开发一种能够方便、稳定地获得单一的非布司他晶型A的方法。

发明内容

为了克服现有技术中存在的前述缺陷，本发明的目的是提供一种非布司他A晶型的制备方法。

本发明提供的非布司他A晶型的制备方法包括以下步骤：

S1：将非布司他溶于甲醇得甲醇溶液；

S2：将步骤S1所得的甲醇溶液的温度控制为60～65℃，向其中滴加第一体积V₁的水，其中，所述第一体积的水与所述甲醇的体积比为1:7.0～7.2，滴加速度按体积为4.4～5.2％V₁/min；

S3：将步骤S2所得的料液的温度控制为60～65℃，向其中滴加第二体积V₂的水，其中，所述第二体积的水与所述甲醇的体积比为1:1.0～1.2，滴加速度按体积为1.0～1.1％V₂/min；以及

S4：所述第二体积的水滴加完毕后降温至20～25℃保温析晶，收集所得晶体即为所述非布司他A晶型。

本发明的发明人发现，在非布司他加水析晶前和析晶过程中，水的加入速度明显影响所得晶体的晶型种类，速度过快或过慢都会引起转晶，得到晶型A与晶型B或晶型A与晶型G的混晶，从而影响晶体的纯度。本发明的制备方法将不良溶剂分为两部分并以不同的加入速度加入至析晶体系中，加入第一体积的水后即有针状晶体析出，无需加入晶种，在整个析晶过程中，可显著抑制转晶，由此能够得到单一的晶型A。