[发明专利]一种SGLT-2抑制剂中间体的精制方法

说明书

本发明公开了一种SGLT‑2抑制剂中间体的精制方法，所述SGLT‑2抑制剂中间体如式(I)所示，这里，式(I)中取代基定义详见说明书；所述精制方法包括如下步骤：SGLT‑2抑制剂中间体溶于极性有机溶剂，降温至超低温并加入非极性有机溶剂，从而得到固体的SGLT‑2抑制剂中间体。该精制方法不同于常规重结晶技术，可以精制常温下不易固化的物料，为低熔点高粘度物料精制提供了一种新的选择，该精制方法适合工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及但不限于药物合成的技术领域，具体而言，涉及SGLT-2抑制剂中间体精制方法，特别是使用超低温重结晶的技术。

背景技术

SGLT-2抑制剂全称是钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂，通过抑制SGLT-2功能直接降低病理性升高的肾糖阈，降低肾小管葡萄糖重吸收能力，从而增加尿糖分泌而降血糖。其降糖作用主要是通过尿液葡萄糖过度排泄(治疗性尿糖)来达到的。尤其重要的是，该作用在血糖水平较低时明显减弱，这就大大降低了低血糖风险。SGLT-2抑制剂是目前新型的降糖药，其具有独特的不依赖于胰岛素分泌的降糖途径，现有的临床研究显示，SGLT-2抑制剂不论单药还是联合用药，都具有非常确凿、有效的降血糖效果。目前已在上市的主要有三种药物：卡格列净、达格列净和恩格列净。

由于SGLT-2抑制剂的中间体及原料药均含有葡萄糖结构，导致中间体物料性质常温下粘稠，不易固化，SGLT-2抑制剂中间体多为粘稠状油状物状态，溶剂残留量较高，计量不准确；杂质含量偏高，无法提纯，不利于中间体质量控制，增加了成品步骤的精制压力。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

本发明人对SGLT-2抑制剂中间体的精制方法进行了研究，发现了一种SGLT-2抑制剂中间体的精制方法，克服了现有技术中存在的不足。

本发明提供了一种SGLT-2抑制剂中间体的超低温重结晶精制方法，该方法不同于常规重结晶技术，该方法可以精制常温下不易固化的物料，为低熔点高粘度物料精制提供了一种新的选择，而且该方法适合工业化放大生产。

具体地说，本发明提供了一种SGLT-2抑制剂中间体的精制方法，所述SGLT-2抑制剂中间体如式(I)所示，所述精制方法包括如下步骤：

(1)如式(I)所示的SGLT-2抑制剂中间体与极性有机溶剂混合，搅拌至溶解，得到溶液；

(2)在搅拌下将步骤(1)得到的溶液降温至超低温；在析出固体后，继续搅拌至析出大量固体；

(3)加入非极性有机溶剂，以固化产品；

(4)过滤，干燥，得到固体的式(I)所示的SGLT-2抑制剂中间体；

这里，式(I)中取代基R₁为氢、羟基或C1-C4烷氧基；R₂为甲基或氯；R₃为下述基团中的一种：

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种SGLT-2抑制剂中间体的精制方法，其中，步骤(1)中所述极性有机溶剂选自C1-C6烷酸C1-C4酯、C1-C6烷醇、卤代C1-C4烷烃中的一种或几种；所述的C1-C6烷酸C1-C4酯可以是例如甲酸乙酯、或乙酸乙酯；所述C1-C6烷醇可以是例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或正丁醇等；所述卤代C1-C4烷烃可以是例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷等；优选地，所述极性有机溶剂为C1-C6烷酸C1-C4酯，更优选地，为乙酸乙酯。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种SGLT-2抑制剂中间体的精制方法，其中，所述步骤(2)中所述的超低温的温度为-20℃～-100℃；优选地，所述超低温的温度为-40℃～-80℃。