[发明专利]叔丁基-7;9-二氧亚基-2;6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法

说明书

本发明涉及叔丁基‑7,9‑二氧亚基‑2,6‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑甲酸基酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，首先化合物1溶于乙醇在乙酸铵和丙二酸单乙酯作用下生成化合物2，接着在碳酸钾的存在下，在四氢呋喃和水的混合溶液中，与丙二酸单乙酯酰氯作用得到化合物3，然后与甲苯、甲醇钠经迪克曼缩合反应处理后得到产品4，化合物4在水和乙腈中加热脱羧得到化合物5，反应式如下：本发明获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。

技术领域

本发明涉及叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的合成方法。

背景技术

叔丁基 7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前没有关于叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的合成报道。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的叔丁基 7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法，包括以下步骤，本发明分四步，首先化合物1溶于乙醇在乙酸铵和丙二酸单乙酯作用下生成化合物2，接着在碳酸钾的存在下，在四氢呋喃和水的混合溶液中，与丙二酸单乙酯酰氯作用得到化合物3，然后与甲苯、甲醇钠经迪克曼缩合反应处理后得到产品4，化合物4在水和乙腈中加热脱羧得到化合物5，反应式如下：

。

第一步回流反应，反应时间为18小时；第二步室温反应1小时；第三步回流反应2小时，第四步回流反应3小时。

本发明的有益效果：本发明提供了一种合成叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的方法，该方法合成路线短，收率可高达9.8%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例1：a、将丙二酸单乙酯（43 g， 0.324 mol）室温下加入到化合物1（50 g， 0.27mol）和乙酸铵（31g， 0.4 mol）的乙醇（500 mL）溶液中。然后反应液升温至回流搅拌18小时。TLC 显示原料反应完毕。反应冷却到室温后减压浓缩得到粗品。粗品用水稀释后使用稀盐酸水溶液调节pH=2-3，使用甲基叔丁基醚（200 mL）萃取分液，有机相丢弃。水相使用碳酸钠碱化至pH=8-9，然后使用乙酸乙酯（100 mL X 3）萃取。合并的有机相减压浓缩得到黄色油状化合物2（9 g），收率13%。

δ = 4.20 - 4.01 (m, 2H), 3.53 - 3.19 (m, 4H), 2.53 (s, 2H), 2.01 -1.76 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H)。

b、向化合物2（75 g，0.27 mol）和碳酸钾（114 g， 0.83 mol）的四氢呋喃（300 mL）和水（300 mL）的溶液中在0-10℃下滴加丙二酸单乙酯酰氯（58 g， 0.39 mol）。滴加完毕后反应室温搅拌1小时。TLC 显示原料反应完毕。反应液使用乙酸乙酯（500 mL x 2）萃取，合并后的有机相减压浓缩得到粗品化合物3（110 g）。