[发明专利]一种新的盐酸哌罗匹隆水合物晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸哌罗匹隆二水合物晶型，所述晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在12.2±0.2°、13.6±0.2°、17.7±0.2°、19.8±0.2°、22.4±0.2°、23.7±0.2°、28.2±0.2°、29.3±0.2°处有特征吸收峰，还在9.1±0.2°、11.1±0.2°、15.1±0.2°、18.7±0.2°、25.8±0.2°处有特征吸收峰。本发明制备得到了结构新颖的盐酸哌罗匹隆水合物晶型B，该晶型B溶解性更好，而且在高热、高湿、光照的条件下都更加稳定，更适合药物制剂的制造和长期储存。此外，本发明的制备方法收率更高、纯度更高、最大单杂含量更小，而且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种新的盐酸哌罗匹隆水合物晶型及其制备方法。

背景技术

盐酸哌罗匹隆水合物(Perospirone Hydrochloride Hydrate)，具有抗多巴胺(D2)和抗5-羟色胺(5-HT2)作用，即是所谓的5-羟色胺-多巴胺拮抗剂(SDA)，是由日本住友制药公司研制的第二代抗精神病药，其于2000年2月在日本注册，2001年2月首次在日本上市，2009年正式进入我国临床。其化学名为顺-N{4-{4-(1,2-苯并异噻唑-3-)-1-哌嗪}丁基}环己-1,2-二甲酰亚胺盐酸二水合物，其分子式为C₂₃H₃₀N₄O₂S·HCl·2H₂O，其分子量为499.07，盐酸哌罗匹隆水合物结构式如下所示：

作为第二代非典型性抗精神病药，盐酸哌罗匹隆水合物对5-羟色胺受体和多巴胺D2受体均有拮抗作用，激动5-羟色胺受体导致前额叶皮质多巴胺释放增加，进而改善认知功能，对多巴胺和血清素系统引起的行为异常有效，可缓解精神分裂症的阳性和阴性症状。由于盐酸哌罗匹隆水合物只作用于中脑边缘系统而很少作用于基底节，所以在具有很强的抗精神病作用的同时又有较低的锥体外系反应。与典型性抗精神病药相比，盐酸哌罗匹隆水合物具有较传统的抗精神病药物更小的副作用，对阴性症状有效，也可改善患者的认知功能缺陷的优点。由于能够显著改善精神障碍患者的依从性和预后，在目前的药物治疗精神病领域里，盐酸哌罗匹隆水合物具有广泛的治疗作用，更好的安全性和耐受性，是一种十分有前景的非典型性抗精神病药。

众所周知，对于药物而言，同一化合物可能具有不同的水合物形式和不同的晶型形式，不同的水合物形式和不同的晶型形式可能会导致药物熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等不同，这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性、生物利用度等，并由此导致药品质量和临床药效的差异。

目前，已经公开的盐酸哌罗匹隆的合成方法是以哌罗匹隆游离碱为起始反应物，先将其转化成盐酸盐，再重结晶，以得到盐酸哌罗匹隆水合物晶型。直接采用各种哌罗匹隆游离碱制备方法合成出哌罗匹隆游离碱之后，再转化成盐酸盐，如不经重结晶的纯化过程，其产品纯度和残留溶剂，杂质含量等均不能达到药品要求。

潘毅等在2008年8月出版的《精细化工中间体》第38卷第4期中公开了盐酸哌罗匹隆的合成工艺，即是将哌罗匹隆游离碱用异丙醇溶解，搅拌下室温滴加浓盐酸，在pH值1-2，室温搅拌1小时，冷却至10℃以下过滤，粗品用80％的异丙醇重结晶，60℃红外干燥得盐酸哌罗匹隆水合物，其含量为99.4％，收率86.4％。但该反应方法在实践中发现，采用该方法合成所得到的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型A在高温、高湿、光照条件下不稳定，且含量较低，产品含量能在一定程度上反映出产品的质量，且最大单杂含量大于0.1％；如果能进一步降低盐酸哌罗匹隆晶型的杂质水平，提高主药含量，则能获得质量更好的产品，安全性更高，更有利于患者用药安全。