[发明专利]苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于医药化学领域，具体涉及苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用，该类衍生物苯并吲哚类双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，具有如通式（I）所示的结构。该类衍生物为一种蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）技术，可以诱导BET蛋白的降解。这类双功能分子化合物在预防和/或治疗与BET蛋白有关疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用，特别是作为BET蛋白抑降解剂的用途。

背景技术

肿瘤作为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。总体来看当前肿瘤五年类生存率低，而且肿瘤的早期检查和治愈非常困难等特点，当前激酶类抗肿瘤药物已经走过高速研发的爆发期，由于自身靶点的限制和靶点特征在药物开发中呈现很多问题，如耐药性和多个潜在靶点带来安全性风险，因此开发全新治疗方法在预防、治疗以及治疗肿瘤具有重要的临床价值和研究意义，实现肿瘤的预防和治疗极具挑战性和迫切性。

Bromodomains(BRDs)是能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的保守蛋白结构域。目前在哺乳动物中发现61个Bromodomain结构域，包含于46中Bromodomain蛋白，其中BET(Bromodomain and Extra-Terminal)蛋白最具代表性的类蛋白，也是当前研究最深入地一类蛋白，BET蛋白是重要的基因转录共调控因子，BET蛋白家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，BRD3直接与转录因子GATA1发生相互作用，使得转录因子GATA1诱导已知的红细胞特异性基因的表达，从而抑制与增殖性。BRD4促进抑制因子HEXIM1的解离，从而使P-TEFb激活，并进一步磷酸化激活RNA Pol II。大量研究表明原癌基因MYC驱动多种肿瘤疾病的发生，而BET蛋白调控能够c-MYC蛋白在癌症细胞中的表达水平。BRDT在精子发生过程中的染色质重塑中起着重要作用，因此，BRDT在维持精子头染色质结构中的扮演重要作用。总之BET蛋白在人癌症疾病的发生和发展的生理和病理中扮演着重要角色。

BET蛋白在人类多种疾病中发挥重要的作用，包括癌症、炎症、HIV传染性疾病和心血管疾病。癌症是当前BET蛋白研究最为热门的研究领域，目前有进20个化合物进入临床试验研究。当前这里小分子抑制剂结构类型较少，进入临床研究化合物主要是以三氮唑类、喹啉酮和吡啶酮并吡咯类三类为主。以上几类抑制剂在结构较为单一，对BET Brmodomain没有选择性，同时化合物PK性质和体外性质较差，与此同时，临床试验中，该类非选择的pan-BET存在高剂量病人耐受性较差，不得不以牺牲疗效而降低剂量，总体来说pan-BET抑制剂不论是前期研究还是临床试验受到一定创伤。因此这给选择性的BET抑制剂研究和药物开发带来了新的契机。近年来随着人们将蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)技术引入BET蛋白药物开发中，全新的技术带来治疗方法的巨大优势，因此兴起了开发蛋白降解剂的药物研究和药物开发热潮，尤其ARV-110作为第一个蛋白降解剂进入临床研究，极大鼓舞了BET蛋白降解剂的开发。

发明内容

本发明通过研究BET蛋白的晶体结构模型以及总结BET的构效关系，设计并合成了苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用，药理试验结果表明：本发明的抑制BET蛋白的类化合物具有良好的BET蛋白抑制活性，同时双功能分子蛋白降解剂能够高效的诱导细胞凋亡，具有良好的应用前景。因此本发明开发了一类结构母核新颖选择BET抑制剂和蛋白降解剂，以预防和治疗与该蛋白通路相关的疾病。本发明提供一类全新的母核结构的BET抑制剂和BET蛋白降解剂，该类抑制剂具有良好的蛋白亲和力和选择性，以该类抑制剂为基础发展蛋白降解具有优异诱导蛋白降解效率和细胞活性。

为解决现有技术问题，本发明采取的技术方案为：