[发明专利]一种绿原酸自乳化组合物及其用途

说明书

一种绿原酸自乳化组合物及其用途。本发明属于医药技术领域，具体涉及一种绿原酸纳米级给药系统的自乳化组合物及其用途。本发明的纳米级给药系统的自乳化组合物，含有绿原酸‑脂质材料形成的复合率>70％的复合物，特定的油相、乳化剂和助乳化剂，但不含水相。本发明的自乳化组合物及其制剂，可用于抗肿瘤、抗炎免疫和抗病毒的治疗。

技术领域

本发明涉及一种绿原酸自乳化组合物及其制备方法与用途，属于医药制备的技术领域。

背景技术

绿原酸又名咖啡鞣酸(Chlorogenic acid，简称CA)，是广泛存在于金银花、杜仲科植物杜仲的叶、葵花籽、茵陈和蓝盆花等植物中的一种有机酸，具有抗氧化、抗菌、抗病毒、降糖、降脂、降血压和免疫调节等多种药理作用。在多种生理活性中，绿原酸所具有的免疫调节作用使得其在肿瘤免疫治疗方面成为近年来研究热门的天然产物之一。Xue等研究发现，绿原酸可以逆转肿瘤相关巨噬细胞中的M2型向M1型转变，从而起到抗肿瘤的效果。

目前临床上使用的为注射用绿原酸冰干粉针，长期肌肉注射顺应性差。由于绿原酸口服给药的药理活性较差，至今未见绿原酸口服制剂用于临床治疗。

对于免疫调节类药物，并非是药物浓度越高药效越好，因此，单纯提高生物利用度不一定能获得理想的口服治疗效果。什么样的组合物能够突破绿原酸口服给药用于临床治疗的限制，无法预测。

为了开发适用于口服给药的制剂，专利CN 1048566954 B公开了一种绿原酸微乳及其制备工艺和应用，其核心内容，是利用绿原酸亲水性强而亲脂性差的特点，制备了由水相、油相、乳化剂和助乳化剂形成的油包水(W/O)微乳，其目的是为了提高生物利用度、改善口服治疗效果，但由于绿原酸为多酚类化学结构，在水溶液中贮存极易发生化学降解，因此，制备含有水相的微乳存在缺陷。

自乳化给药系统(SEDDS)是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一液体、半固体或固体，可用于药物的包载。与微乳相比，SEDDS组合物不含水相，因此组成上有着本质的区别，这对于化学性质不稳定药物的包载，更具优势。但SEDDS的制备对药物理化性质有着极高要求，亲脂性药物更适用于包载，而对于亲水性的绿原酸则受到限制。

影响载药SEDDS特性的两大因素：1)被包载药物的性质。脂溶性药物更有利于SEDDS的包载，而对于极性较大的亲水性药物，通常载药困难，或放置后易发生分层甚至沉淀。2)油相、乳化剂和助乳化剂的类别及组成比例：三者是一个整体，其中任一成分发生改变，或者三者的组成比例发生变化，都会直接影响SEDDS的外观性状(如可以是液体，也可能是半固体或固体)、物理稳定性(如可表现为均一溶液，也可能分层甚至沉淀)、化学稳定性(药物降解程度的不同)以及乳化后粒径(遇水形成纳米级或微米级乳滴)。理想的载药自乳化组合物，应满足以下条件：1)在冷藏或室温条件下长期贮存，应为外观均一的澄清透明液体，不应发生分层；2)在冷藏或室温条件下长期贮存，应为外观均一的澄清透明液体，不应发生凝固或沉淀，避免使用前“将药物混合物加热融化”的处理环节，便于服用，且减少药物降解；3)自乳化效率高，模拟胃肠环境，加一定量的水稀释后，可快速自发乳化，形成纳米级的乳滴；4)自乳化混合物直接口服后，在胃肠中自发乳化形成的乳滴，应为纳米级(即1-1000nm，药剂学上认为，1-1000nm均属于纳米范筹),而不应为微米级(即>1μm，药剂学上认为，超过1μm则属于微米级)。

但现有的关于绿原酸自乳化系统的研究文献，均存在明显的缺陷。

陈莉等，在《绿原酸自微乳给药系统的处方设计与体外评价》中以油酸乙酯为油相，吐温80为乳化剂，甘油为助化剂，制备了包载绿原酸的自微乳，载药量可达60mg/g，加100倍水稀释，在37度和50rpm条件下搅拌，可乳化为粒径约16nm的乳滴。但参照文献方法，以油酸乙酯为油相，吐温80为乳化剂，甘油为助化剂，按照油相：乳化剂：助乳化剂＝1:3:6的质量比，制备了载药量为60mg/g的自微乳溶液，结果显示，所制备的绿原酸自微乳浓缩液显示明显的分层现象。在室温以及4℃放置，分层状态加重。