[发明专利]一种亲水性抗原和/或疏水性抗原疫苗递送系统及其制备方法

说明书

本发明提供一种亲水性抗原和/或疏水性抗原疫苗递送系统，并提供其制备方法。本发明采用两相法合成分散性良好，粒径、孔径可控的介孔二氧化硅，本发明所述的介孔二氧化硅通过介孔包载亲水性抗原，通过脂质膜包载疏水性抗原，是多价抗原递送系统。制备的疫苗能够传递到淋巴结，被抗原提呈细胞高效摄取，诱导抗原特异性的免疫反应，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种基于介孔二氧化硅的亲水性抗原和/或疏水性抗原的疫苗递送系统及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

疫苗的发明与应用是现代医学最伟大的成就之一，其在控制和预防全球感染性疾病方面具有不可争辩的重要性。疫苗发展的三个重要方向包括：新的抗原的发现、新的佐剂技术及新的载体平台。

抗原作为疫苗最重要的组成部分，是决定疫苗保护效果的关键所在。对于一个病原体而言，一个疫苗应该尽可能多的囊括该病原体的相关抗原以诱导机体产生全面、强效的保护效果。然而来源于不同的病原体或者同一个病原体的不同抗原性质差异大。例如肿瘤细胞裂解液和肿瘤细胞膜，其中肿瘤细胞裂解液的抗原组成复杂，分子量、电性、极性等性质迥异，而肿瘤细胞膜不仅抗原成分复杂，且本身具有一定粒径，很难找到合适的载体包载。此外，肿瘤细胞裂解液和肿瘤细胞膜亲疏水性差异大，导致目前还没有合适的佐剂或载体可以将这两类抗原共载。一个能够同时包载多种抗原，尤其是能同时包载亲水性抗原和疏水性抗原的佐剂或载体，能够实现不同性质抗原的共递送，诱导比单一抗原及游离抗原更有效的免疫应答。

佐剂是指能够非特异性的增强或者改变机体对抗原免疫应答的物质，根据其作用方式可以被分为两类，一类可以刺激抗原提呈细胞，促进其活化和抗原处理；一类是作为递送系统增加抗原提呈细胞对抗原的摄取。

常见的疫苗载体如脂质体、聚合物纳米粒等，能够促进抗原提呈细胞吞噬抗原，促进抗原提呈细胞处理呈递抗原，然而这些载体通常只能包载单一成分的抗原，且通常需要联合佐剂使用才能诱导有效的免疫应答。

介孔二氧化硅因其良好的生物相容性，表面可修饰，粒径可调控，比表面积大，以及本身具有的佐剂性质，是很好的疫苗佐剂和载体。且介孔二氧化硅的介孔结构可以包载亲水性抗原，而疏水性抗原如肿瘤细胞膜、细菌细胞膜、支原体细胞膜、衣原体细胞壁、螺旋体、立克次体微荚膜、病毒包膜、外泌体，载有疏水性蛋白或多肽的脂质体可以吸附或包裹在介孔二氧化硅的表面，实现亲水性抗原和疏水性抗原共递送，诱导强效的免疫应答。

氧化硅材料能够促进细胞产生活性氧，从而使溶酶体膜失稳，促进溶酶体逃逸。基于这一优点，使用介孔二氧化硅递送抗原可以促进抗原的交叉呈递，从而诱导有效的细胞免疫应答，这对于肿瘤疫苗和病毒疫苗十分有益。

淋巴结是免疫应答的主要场所，拥有具有吞噬活性和交叉呈递能力的抗原提呈细胞，因此促进疫苗的淋巴结递送，能够提高疫苗诱导的免疫应答。载体的尺寸是影响淋巴结递送的关键因素，一般粒径在100 nm以内的粒子淋巴结靶向效果最好，而粒径大于100 nm的粒子的淋巴结靶向效率随着粒径的增加迅速降低。

发明内容

本发明针对现有疫苗载体通常只能包载、递送单一成分的抗原，导致不能诱导针对病原体抗原的全面免疫应答，常需要联合其他佐剂作用，及淋巴结靶向递送效果差等问题，设计了一种可单独或同时包载、递送多种抗原成分的疫苗递送系统，通过将抗原递送至淋巴结，促进淋巴结内的抗原提呈细胞摄取、呈递抗原，从而诱导强于只载有单一成分抗原的疫苗递送系统或游离的抗原的免疫应答。

本发明的目的之一提供一种基于介孔二氧化硅的亲水性抗原和/或疏水性抗原的疫苗递送系统，本发明所述的介孔二氧化硅纳米粒通过两相法制备，分散性良好，介孔孔径、粒径可控。

本发明的目的之一提供一种基于介孔二氧化硅的亲水性抗原和/或疏水性抗原的疫苗递送系统，其中所述的亲水性抗原可以是，但不局限于蛋白抗原、多肽抗原、肿瘤细胞裂解物、细菌裂解物中的一种或多种。