[发明专利]一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的SFC检测方法

说明书

本发明涉及一种2‑氯‑1‑(6‑氟‑色满‑2‑)乙醇手性醇中间体制备过程的超临界流体色谱（SFC）检测新方法，用于检测2‑氯‑1‑(6‑氟‑色满‑2‑)乙醇手性醇中间体的手性纯度，具有操作简单、准确性高、重现性好、用时短等优势。

技术领域

本发明涉及一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的超临界流体色谱（SFC）检测新方法，属于药物分析应用领域。

背景技术

盐酸奈必洛尔【nebivolol hydrochloride， 双[2-(6-氟苯并二氢吡喃-2-基)-2-羟基乙基]胺盐酸盐】是由美国强生公司研发，是一种血管扩张活性的选择性β1肾上腺素受体拮抗剂，用于轻至中度高血压病人的治疗，亦可用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗，具有疗效显著、服用方便、不良反应小等特点。2016年全球销售额9.3亿美元，2017年全球销售额11.3亿美元。

盐酸奈必洛尔分子式结构

奈必诺尔具有16种手性对映异构体，研究发现以（S,R,R,R）疗效最佳，因而NB-8(S,S)/NB-8(R,S)/NB-8(R,R)/NB-8(S,R)四种构型手性醇中间体的制备是盐酸奈必洛尔合成的关键步骤，而简单、方便、快速地检测各手性醇中间体的手性纯度就是重要一环。

目前检测手性醇中间体的手性纯度的方法主要以高效液相色谱，配合手性色谱柱来完成，检测时间往往大于30分钟，导致检测效率较低。

超临界流体色谱（SFC）具有比高效液相色谱（HPLC）有更高的柱效和分离效率,检测时间短，检测效率大幅提高，极大地方便了实验室研发和生产需要。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的超临界流体色谱（SFC）检测新方法。

本发明中对SFC进行了技术参数的改进：优化了流动相梯度。常规的SFC无法同时检测四种手性中间体，本发明的改进后的SFC可以同时检测原料和四种手性中间体，且时间短，分辨率高。

本发明的技术方案如下：

一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的SFC检测方法，所示的方法，所用仪器和技术参数如下：

分析仪器：waters UPCC；

分析柱：Daicel ChiralPak AD，2.1×150mm I.D., 3µm；

流动相：A 相是 CO₂ ，B 相是MeOH ，含0.1%二乙醇胺；

流动相比例：

流速：1ml/min

柱温：40℃

背压：1500psi

波长：220nm。

本发明的方法可以用于检测奈必洛尔手性醇中间体，2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇的手性纯度。操作简单、准确性高、重现性好、用时短等。检测时间仅需5分钟，大大提高了检测效率。能同时跟踪检测奈必洛尔酮基中间体[NB-7(S)/NB-7(R)]与奈必洛尔手性醇中间体NB-8(S,S)/NB-8(R,S)/NB-8(R,R)/NB-8(S,R)]之间的立体特异性平衡反应，如下反应式。

附图说明

图1是实施例1的SFC检测结果。

图2是实施例2的SFC检测结果。

图3是实施例3的SFC检测结果。