[发明专利]一种母核为四氢喹啉的磺酰胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种母核为四氢喹啉的磺酰胺类化合物及其制备方法和应用。本发明提供的母核为四氢喹啉的磺酰胺类化合物结构新颖，制备方法简单，可通过特异性抑制NLRP3炎症小体的活化，减少白介素IL‑1β的成熟分泌，从而减轻炎性损伤，改善炎症微环境，具有显著的抗炎活性，同时对THP‑1细胞无明显毒性。本发明化合物可制备成抗炎药物并用于炎症相关疾病的治疗，包括冷吡啉相关周期性综合征，炎性肠道疾病，慢性阻滞性肺部疾病，糖尿病，风湿性关节炎，类风湿性关节炎，痛风，非酒精性脂肪肝病，慢性肾脏疾病，动脉粥样硬化，神经退行性疾病等。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体一种母核为四氢喹啉的磺酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

炎症小体是一种存在于胞浆中的大分子多蛋白复合物，通过模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)识别多种病原微生物及内源性危险信号分子。炎症小体作为固有免疫的组成部分，在免疫应答中发挥着重要作用。但是炎症小体的异常激活也会引起许多疾病的发生如Ⅱ型糖尿病，痛风，动脉粥样硬化，帕金森综合征，阿尔兹海默症，多发性硬化症。目前已被确证的炎症小体包括NLRP1，NLRP2,NLRP3，AIM2(absent inmelanoma 2)和NLRC4。其中，NLRP3是目前研究最多，最为成熟的一类炎症小体。NLRP3炎症小体是细胞内NOD样受体(NOD-like receptor,NLR)中最典型的家族成员，是由胞内模式识别受体NOD样受体蛋白3(NLR family pyrin-domain-containing 3,NLRP3)、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)以及效应蛋白胱天蛋白酶-1(caspase-1)共同组成的大分子多蛋白复合物。

NLRP3蛋白包含三段保守序列，即N端的热蛋白结构域(Pyrin domain,PYD)、位于中间结构的核苷酸寡聚化结构域(nucleoside triphosphatase domain,NACTH)和C端的亮氨酸富集区(leucine-rich repeat,LRR)。NLRP3炎症小体活化需要两个阶段：起始阶段和活化阶段。起始阶段中，NACHT结构域与亮氨酸富集结构域的内部相互作用，将会抑制NLRP3蛋白与ASC蛋白的作用，从而阻止炎症小体的形成。当细胞感染或受到外源信号刺激时，外源病原体相关的分子模式(pathogen-associated molecular patterns PAMP)或本身危险信号相关的分子模式(danger-associated molecular patterns,DAMP)被模式识别受体如Toll样受体(TLRs)识别后，作为第一信号，介导核转录因子NF-κB的活化，从而上调炎性相关组分如非活化形式的NLRP3、pro-IL-1β和pro-IL-18的表达水平。

活化阶段中，第二信号介导NLRP3的寡聚化，继而招募蛋白NLRP3，ASC和procaspase-1组装成炎症小体，引发procaspase-1活化成caspase-1以及proIL-1β和proIL-18的剪切加工，最终产生和分泌成熟的IL-1β和IL-18。

相关疾病研究表明，NLRP3炎症小体与许多炎症性疾病和代谢性疾病的发生发展密切相关，包括炎症性肠病(IBD)，心血管疾病，呼吸疾病，关节病，糖尿病，自身炎症性疾病等。因此，NLRP3炎症小体是治疗上述疾病的潜在靶标。