[发明专利]一种基于阻断巨噬细胞效应的抗肿瘤药物组合物及其应用

说明书

本发明提供了一种基于阻断巨噬细胞效应的抗肿瘤药物组合物及其应用，并阐明其在肿瘤治疗过程中的生物学机制。所述基于阻断巨噬细胞效应的抗肿瘤药物组合物包含表观遗传抑制剂和巨噬细胞效应阻断物。该药物可有效恢复T细胞的抗肿瘤免疫应答，更好的抑制肿瘤生长。同时，由于阻断巨噬细胞效应清除了表观遗传抑制剂所带来的负反馈作用，两者联合用药产生了协同作用。因此，该药物具有较好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种基于阻断巨噬细胞效应的抗肿瘤药物组合物及其应用。

背景技术

原发性肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发生率和死亡率均高居各种恶性肿瘤前列。中国是肝癌的高发区，占全世界HCC患者总数的55％。早期肝癌的治疗方法以根治性切除为主。然而，即便在肝癌早期进行过手术治疗的患者，5年生存率只有50％；晚期肝癌患者更是缺乏有效的治疗方法。因此，寻求新的肝癌治疗手段是目前亟待解决的医学难题。

表观遗传沉默(包括组蛋白和DNA的甲基化修饰)是一种重要的致癌机制。因此，表观遗传重编程显示出作为抗肿瘤治疗策略的巨大潜力。目前表观遗传治疗肿瘤的基本思路是：通过组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂以及DNA甲基转移酶DNMT1抑制剂的使用，解除肿瘤细胞CXCL10基因及组蛋白上的甲基化修饰，从而促进其表达。上调表达的CXCL10进一步募集细胞毒T细胞进入肿瘤，从而促进肿瘤的清除。然而，除了趋化因子之外，肿瘤微环境中多种因素和免疫细胞亚群均能直接或间接的影响细胞毒T细胞的浸润及功能。过往研究表明，髓源抑制性细胞(Myeloid derived suppressing cell，MDSC)可以通过表达精氨酸酶Arginase-1和一氧化氮合酶iNOS等，消耗环境中的精氨酸，从而钝化细胞毒T细胞的功能。此外，多种细胞(调节性T细胞、调节性B细胞以及巨噬细胞等)也能通过产生IL-10等免疫抑制分子抑制细胞毒T细胞的功能。事实上，除了招募T细胞外，CXCL10/CXCR3轴还能促进记忆B细胞、NK细胞和单核细胞/巨噬细胞在炎症上皮组织的募集和维持。因此，以肿瘤细胞中的组蛋白和DNA甲基化修饰为靶点的表观遗传治疗方案，重塑了整个肿瘤免疫环境。因此，综合评价表观遗传重编程对肿瘤免疫微环境的影响，探讨有效的联合治疗方案对提高表观遗传治疗效果有着极其重要的意义。

巨噬细胞是实体瘤中数量最多的抗原递呈细胞。过往研究表明：在乳腺癌，卵巢癌，肝癌等多种肿瘤中，巨噬细胞非但不能清除肿瘤，反而主动通过分泌免疫抑制分子IL10、CCL20和TGF-β等抑制机体的抗肿瘤免疫应答，从而促进了肿瘤的进展与转移。肿瘤巨噬细胞的功能受到多种因素的调控。研究表明肿瘤分泌因子、低氧等胁迫环境以及微环境中各类细胞因子的平衡都会影响局部巨噬细胞的表型和功能。关于表观遗传治疗是否影响肿瘤浸润巨噬细胞的功能目前尚不明确。阐明表观遗传治疗如何调控肿瘤巨噬细胞功能，及这个过程如何影响患者对治疗的响应情况，是制备有效的基于表观遗传治疗抗肿瘤药物组合的关键步骤。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述现有技术的缺点和不足，提供一种基于阻断巨噬细胞效应的抗肿瘤药物组合物及其应用。

本发明所采用的技术方案如下：

一种基于阻断巨噬细胞效应的抗肿瘤药物组合物，包含表观遗传抑制剂和巨噬细胞效应阻断药物。

进一步地，所述表观遗传抑制剂包含组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂和DNA甲基转移酶DNMT1抑制剂。