[发明专利]U-5021类化合物在预防、治疗CAR-T疗法导致的细胞因子释放综合征中的应用

说明书

本发明提供了U‑5021类化合物在制备预防和/或治疗CAR‑T疗法导致的细胞因子释放综合征的制剂中的应用。还提供了一种用于治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病或艾滋病的药物组合物，包括嵌合抗原受体T细胞和U‑5021类化合物。本发明通过将嵌合抗原受体T细胞和U‑5021类化合物联用，可以以较低的经济成本来预防和/或治疗CAR‑T细胞疗法导致的CRS副作用，进而发挥出CAR‑T细胞疗法的较好治疗效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及U-5021类化合物在预防、治疗CAR-T疗法导致的细胞因子释放综合征中的应用。

背景技术

癌症等恶性疾病是全球范围内严重危害人类健康的疾病，严重时影响生命。目前，癌症等的治疗方法包括非特异性免疫治疗、主动免疫治疗、过继性细胞免疫治疗等。其中，过继性细胞免疫治疗被认为是现有科技中有可能彻底清除癌细胞的方法。而嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)技术作为当前过继性细胞回输治疗技术最新的免疫细胞技术之一，它是将经过基因工程修饰的T淋巴细胞(可以表达特异性嵌合抗原受体)回输至人体，以不依赖于主要组织相容性复合体的方式活化T淋巴细胞，从而特异性地杀伤癌细胞等恶性靶细胞。CAR-T技术因对恶性细胞的靶向性、杀伤活性和持久性强而在癌症等恶性疾病的治疗方面展示出了巨大的应用前景。

虽然CAR-T细胞疗法在一些临床试验中取得了较好的效果，但同时也出现了一些较为严重的副作用，例如目前最常见的细胞因子释放综合征(CRS)，导致患者血液中某些细胞因子水平显著提高，出现发烧、心动过速、低血压等，严重时可导致患者多器官衰竭和死亡。因此，有必要抑制CAR-T细胞免疫治疗过程中细胞因子的释放，缓解/消除CRS副作用，以提高CAR-T细胞的治疗效果。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种预防或治疗CAR-T细胞免疫疗法导致的CRS的技术方案。

第一方面，本发明提供了U-5021类化合物在制备预防和/或治疗嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法导致的细胞因子释放综合征(CRS)的制剂中的应用。

其中，所述U-5021类化合物包括U-5021、其互变异构体、其药学上可接受的盐或前药、以及U-5021衍生物。

其中，所述U-5021的结构式如下式(Ⅰ)所示：

其中，所述CAR-T细胞疗法包括用于治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病或艾滋病。

进一步地，所述恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑胶质瘤、肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌和前列腺癌中的一种或多种，但不限于此。

进一步地，所述自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、慢性活动性肝炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、溃疡性结肠炎和桥本甲状腺炎中的一种或多种，但不限于此。

本发明中的所述U-5021类化合物为小分子药物，价格比在发生CRS副作用后所采用的抑制细胞因子的抗体药物低很多，可以以较低的经济成本达到减轻CAR-T细胞疗法导致的CRS副作用的目的；同时，U-5021通过抑制儿茶酚胺类物质的释放，相较于抗体药物只能抑制一种细胞因子的活性而言，其可以抑制多种细胞因子的活性，从而对CRS的预防和/或治疗效果更好。

第二方面，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞和U-5021类化合物。

可选地，所述CAR-T细胞包括靶向CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD317、BCMA、EGFR、Mesothelin、DR5、c-met、OX40、HER2中的一种或多种的CAR-T细胞。

其中，所述CAR-T细胞中的T细胞来自自体T细胞、异体T细胞或iPSC诱导的T细胞。