[发明专利]转氨酶在制备Sacubitril中间体中的应用

说明书

本发明提供了转氨酶在制备Sacubitril中间体中的应用，具体地，本发明公开了转氨酶可以用于Sacubitril(AHU‑377)中间体的制备，在此基础上获得了一种反应条件温和、收率高、成本低的Sacubitril(AHU‑377)中间体(R)‑2‑(N‑叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法。

技术领域

本发明属于生物酶催化领域，具体地说，本发明涉及一种转氨酶在制备Sacubitril(AHU-377)中间体(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇中的应用。

背景技术

LCZ696是由诺华公司开发的一种新型降压药物，Sacubitril(AHU-377)和Valsartan一起形成了LCZ696，Sacubitril具有阻断威胁降低血压的2种多肽的作用机制，Valsartan可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，两者结合共同发挥药理作用，因而该药具有血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽酶的双重抑制作用，临床表现出独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变，优于标准药物的降压作用，并获得美国FDA和欧盟EMEA的快速通道审评资格。业界普遍认为LCA696将会带来传统心衰治疗方案的革新。

Sacubitril(AHU-377)结构式如下：

WO2008031567B1报道了Sacubitril的制备方法，以(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇为原料，经TEMPO氧化成醛，再经Witting反应，水解，不对称氢化，脱保护乙酯化和酰胺化合成制得Sacubitril，具体反应步骤如下：

其中，(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇是其关键原料，因此(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法对Sacubitril的生产至关重要。

(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法主要涉及到手性中心的构建，其主要方法有以手性化合物为原料的方法，如J.Med.Chem.,1995,38,1689-1700，以D-酪氨酸为原料，通过氨基保护，羧酸酯化，羟基三氟甲磺酸活化，Suzuki偶联反应生成D-(N-叔丁氧羰基)联苯氨酸甲酯，具体反应步骤如下式所示。D-(N-叔丁氧羰基)联苯氨酸甲酯再经还原可以制得(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇

又如WO2014032627中报道了以手性环氧丙烷为原料，与格氏反应后的溴代联苯反应，然后再氨化，氨基保护得到(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的方法，如下式。但是使用手性原料成本较高，从而使(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇成本也较高。

另外还有不对称氢化构建手性中心的方法，如WO2011035569A1，CN105330569A报道了以联苯甲醛为原料，在酸酐和碱的存在下与N-叔丁氧羰基甘氨酸发生环化反应生成恶唑酮化合物，恶唑酮化合物再经水解得到N-叔丁氧羰基联苯丙烯胺酸或酯，N-叔丁氧羰基联苯丙烯胺酸或酯再在金属催化剂下不对称氢化、再还原得到(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇。但是此方法需要用到昂贵的金属催化剂，成本较高，且重金属污染严重，不适合工业化大生产。

因此需要寻找一种生产成本低，环境友好，立体选择性高的制备(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种收率更高、环境友好、生产成本低且手性纯度更高的Sacubitril(AHU-377)中间体(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了转氨酶在制备(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇中的应用。

在另一优选例中，所述转氨酶选自下组：