[发明专利]稳定性好的右旋奥拉西坦冻干粉针剂及其制备方法

说明书

本发明提供一种稳定性好的右旋奥拉西坦冻干粉针剂，由结晶形式右旋奥拉西坦、冻干赋形剂、金属离子螯合剂、pH调节剂和注射用水制备溶液冷冻干燥而成。本发明所得冻干粉针制剂样品，在市售包装条件下，经影响因素考察，在高湿和高温条件下，其性状、有关物质、含量均无明显变化，说明本发明比较稳定，同时能有效防潮。本发明制备方法简单，适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及右旋奥拉西坦制剂，具体涉及一种稳定性好的右旋奥拉西坦冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

奥拉西坦，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代脑代谢改善药，其可促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞。临床上奥拉西坦最常用的就是改善多种认知功能障碍，如老年患者手术麻醉后认知功能障碍(POCD)、神经外科病人的脑损伤继发神经功能缺失、癫痫患者未受损脑组织的重建与恢复神经功能、轻度及中度阿尔茨海默病引发的智力损伤以及改善儿童脑性瘫痪患者的脑功能等。此外，奥拉西坦还用于治疗血管性痴呆和急性脑梗死。研究表明，奥拉西坦右旋体(右旋奥拉西坦，CAS68252-28-8)在镇静，抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。众所周知，对于癫痫患者的治疗临床上多采用滴注给药的方法，药效更迅速，作用更可靠；注射液产品虽为滴注给药，但其以液体形式存在，而右旋奥拉西坦分子内含有酰胺键，可水解成羧酸及氨或胺，酸、碱、热均可加速其水解，因此液体制剂形式与冻干固体制剂形式相比明显不具有优势，而且冻干制剂更便于贮存和运输。在研究右旋奥拉西坦冻干制剂过程中，发明人发现，常规的制备工艺得到的冻干制剂产品含水量高、有关物质偏高、质量不够稳定。

发明内容

根据本发明的第一方面，本发明的目的在于提供一种右旋奥拉西坦冻干粉针剂，该制剂具有含水量少，稳定好，可长期贮存的特点。除特殊说明外，本发明所述百分比为重量百分比，所述份数均为重量份。

本发明的目的是这样实现的：

一种右旋奥拉西坦冻干粉针剂，由右旋奥拉西坦、冻干赋形剂、金属离子螯合剂、pH调节剂和注射用水制备溶液冻干而成，其特征在于，所述右旋奥拉西坦为一种右旋奥拉西坦无水结晶化合物；所述的右旋奥拉西坦结晶化合物在衍射角度2θ为12.42±0.2°、16.46±0.2°、17.35±0.2°、21.89±0.2°、25.05±0.2°处有衍射峰。进一步，在衍射角度2θ为12.42±0.2°、16.27±0.2°、16.46±0.2°、17.35±0.2°、20.71±0.2°、21.89±0.2°、25.05±0.2°、35.14±0.2°处有衍射峰。

根据本发明的一个实施方案，本发明所述的右旋奥拉西坦结晶化合物采用如下方法制备：在甲醇中加入市售右旋奥拉西坦原料，不断搅拌，加热至30℃～60℃溶解，再加入活性炭脱色，过滤，得甲醇溶液，浓缩除去50％-90％甲醇，制得过饱和溶液；在过饱和溶液中加入乙醇形成混合溶液，加入乙醇的量与过饱和溶液体积比为1～5:1；将混合溶液放置在0℃～5℃的低温环境中以200-350r/min的速度搅拌结晶，收集晶体，在温度为40-75℃，相对湿度为15-30％的条件下干燥3-7h既得。

根据本发明的一个实施方案，本发明所述的冻干粉针剂中，所述冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、甘氨酸、丙氨酸、乳糖、葡萄糖、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、多元醇肌醇、白蛋白、明胶中的一种或几种组合；所述的右旋奥拉西坦与冻干赋形剂的质量比为1～5∶1～3。

根据本发明的一个实施方案，本发明所述的冻干粉针剂中，所述的金属离子螯合剂选自依地酸钠钙、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸、葡萄糖酸中的一种或几种；金属离子螯合剂用量由本领域普通技术人员根据实际情况确定。

根据本发明的一个实施方案，本发明所述的冻干粉针剂中，冻干工艺前溶液中所述的右旋奥拉西坦结晶化合物的百分质量浓度为5～40％，优选10～30％。