[发明专利]一种活性氧响应性高载药量的聚姜黄素前药型纳米载体的制备及应用

说明书

本发明公开了一种活性氧响应性超高载药量的聚姜黄素前药型纳米载体的制备，制备方法包括如下步骤：在有机溶剂存在下，将姜黄素、带羟基的聚乙二醇大分子单体以及二酰氯单体进行缩聚共聚反应，过滤，浓缩，纯化处理，冷冻干燥，形成聚姜黄素前药；将聚姜黄素前药和抗癌药、具有近红外吸收特性的花箐分子(IR780)溶于少量DMF中，然后把DMF溶液缓慢滴加到快速搅拌的去离子水中，滴加结束后，转移到3000Da透析袋中，置于去离子水中透析24小时，制备出聚姜黄素前药纳米载体。制得的聚姜黄素前药型纳米载体用于负载一种或多种抗癌药物和花箐分子，抗癌药物包括喜树碱，阿霉素。

技术领域

本发明涉及新型纳米载体药物领域，具体是一种活性氧响应性高载药量的聚姜黄素前药型纳米载体的制备及应用。

背景技术

癌症已经成为当今危害人类健康的最大杀手。肿瘤发病机制非常复杂，传统的癌症治疗药物，由于作用位点或靶向单一或缺乏靶向性，导致治疗效果并不理想，甚至带来严重的毒副作用，因此癌症治疗受到的极大地限制。

近年研究表明姜黄素对多种癌症(包括肺癌，乳腺癌，结肠直肠癌等)都有预防和治疗作用，在药理学方面，姜黄素也是非常安全的，在一期临床试验中，即使日摄入量达12g，姜黄素也没有表现出系统毒性，但生物利用率差。即使姜黄素在药理学上是安全的，并且对多种癌症有治疗效果，但它仍然不能直接作为药物使用，因为姜黄素是双-R，α，β-不饱和二酮，其表现出酮-烯醇互变异构，在酸性条件下不能溶于水体系中，而在中性或碱性条件下又快速分解，使得其生物利用率极低。姜黄素水溶性差，不易吸收，代谢快，这些导致其生物利用率低，成为期临床应用的关键瓶颈。

为了提高姜黄素生物利用率，从而更好地发挥其治疗效果，研究学者进行了大量的研究工作。近年来已采用的方法包括将姜黄素素包裹在纳米颗粒、脂质体、囊泡、微球以及将姜黄素做成固体分散物、聚合物混合物、高分子复合物等方式在提高姜黄素水溶性、稳定性以及延长药物体内循环时间方面有一定的作用。然而这些方法仍然存在明显的局限性，比如姜黄素负载量相对较低；药物存储稳定性相对较差；物理包裹载药往往存在药物泄露，导致药物不能达到肿瘤位置，影响其抗癌性能。

纳米技术是一个快速发展的领域，在药物输送和癌症治疗方面受到越来越多的关注，其中高分子基纳米载体为药物运输和肿瘤靶向提供了新的手段和思路。研究表明，纳米至亚微米尺寸的载体对组织有较强的吸附和穿透作用。高分子基胶束、囊泡等纳米结构可通过在肿瘤组织内的增强渗透和滞留(EPR)效应而被动靶向至肿瘤部位，并且在肿瘤部位进行特异性释放，从而达到药物在肿瘤部位聚集，从而改善抗肿瘤作用。本发明以姜黄素作为共聚单体，通过缩聚反应制备含姜黄素的聚合物。姜黄素单元作为载体的一部分掺入聚姜黄素前药骨架中，导致高姜黄素负载量和效率，而不会过早释放爆发。

本发明的一种活性氧响应性的高载药量聚姜黄素前药分子，并通过组装成纳米尺寸的纳米载体；该纳米载体极大增强了姜黄素水溶性及稳定性，以完成血液循环和肿瘤累积任务，当纳米载体在肿瘤细胞的高浓度活性氧(H2O2)环境中时，草酸酯键部分会由于H2O2的作用而发生断裂，纳米载体完全降解，释放出姜黄素原药分子；其包裹的抗癌药(CPT、DOX等)也得以释放。同时其包裹的具有近红外吸收特性的花箐分子(IR780)，就可以通过近红外光的辐射以升高局部温度，起到光热治疗的效果；当温度升高时，会加速载体内部包裹的抗癌药物的释放，从而在肿瘤细胞中富集，起到化学治疗的效果。

发明内容

为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的第一个目的在于提供一种活性氧响应性高载药量的聚姜黄素前药型纳米载体；该姜黄素前药纳米载体由疏水性的姜黄素和亲水性的短链聚乙二醇组成，这种聚合物具有良好的生物相容性和生物可降解性，还可增加纳米胶束亲水性，形成立体位阻，而不被单核巨噬细胞识别，从而延长血液循环时间。该聚姜黄素共聚物能形成胶束，纳米颗粒或囊泡等结构，其本身不仅可以作为前体药物使用；同时也可以作为药物载体，用于负载其他药物，实现两种或多种药物协同治疗。

本发明的第二个目的是提供一种活性氧响应性高载药量的聚姜黄素前药型纳米载体的制备方法。