[发明专利]12N-取代胺甲酰基苦参碱衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一种12N‑取代胺甲酰基苦参碱衍生物及其制备方法和用途，该化合物的结构如式Ⅰ所示化合物，其中，R₁为苯基、苄基、单杂环基、稠环基、C₁‑C₁₀烷基或C₃‑C₁₀环烷基；其中，苯基、苄基、单杂环基或稠环基各自独立地被一个或多个选自氢、卤素、C₁‑C₁₀烷基、C₁‑C₁₀烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、C₁‑C₁₀烷酰氨基、氰基、C₁‑C₁₀烷硫基、C₁‑C₁₀烷氨基、C₁‑C₁₀烷氧酰基、C₃‑C₁₅环烷基、单杂环基、C₁‑C₁₀烷基磺酰基的取代基取代；R₂为H、C₁‑C₁₀烷基、羟基取代的C₁‑C₁₀烷基、CH₂CH₂COR₃、COR₃、单杂环基或稠环基取代的C₁‑C₄烷基；R₃为C₁‑C₁₀烷氧基、羟基或C₁‑C₁₀烷氨基；该化合物通过抑制COL1A1启动子的活性治疗肝纤维化，

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及12N-取代胺甲酰基苦参碱衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化。到目前为止，治疗肝纤维化的药物有限，因此，迫切需要开发新的有效的抗肝纤维化的候选药物。

肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)在肝纤维化形成中起了关键作用。各种病因引起的肝损伤导致HSC激活，活化的HSC增殖加速，并合成分泌大量的细胞外基质沉积于肝脏，形成纤维化。转化生长因子β1(transforming growth factor-β，TGFβ1)与肝纤维化密切相关，是目前已知最重要的致肝纤维化的细胞因子之一。TGFβ1主要通过激活HSC和上调胶原蛋白的分泌促进肝纤维化的产生，特别是I型胶原(COL1)蛋白。由于TGFβ1通过TGFβ/Smad途径可以激活关键基因I型α1链(COL1A1)用于肝纤维化的转录，据此，申请人前期建立了基于COL1A1启动子的高通量药物筛选细胞模型，发现以苦参碱为母核，设计合成的苦参噻二唑衍生物，可通过抑制TGFβ/Smad途径抑制肝纤维化。

但是合成的大部分苦参噻二唑衍生物对COL1A1启动子的抑制率较低，因此，仍需继续寻找对COL1A1启动子具有高的抑制作用的化合物。

发明内容

本发明通过对苦参碱进行进一步的结构修饰得到一系列结构新颖且对肝纤维化具有较好抑制作用的12N-取代胺甲酰基苦参碱衍生物。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种式Ⅰ所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，

其中，