[发明专利]药物化合物的多晶型形式和假多晶型形式

说明书

本发明涉及呈水合或无水结晶对映异构体形式并且尤其呈本申请中定义的新型多晶型形式和假多晶型形式“A”、“B”、“D”和“E”的(1R,2S,5R)‑7‑氧代‑6‑磺酰氧基‑1,6‑二氮杂双环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺的钠盐以及制备方法。本发明的化合物可用作药物，尤其是β‑内酰胺酶抑制剂。

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2010年10月8日；申请号：201410836227.X(PCT/EP2010/065147)；发明名称：同上。

本发明涉及呈结晶对映异构体形式的(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐和此盐的新多晶型形式和假多晶型形式(晶体形式)，所述晶体形式的制备方法，包含单独的或与抗菌剂(例如头孢他啶、头孢洛林酯)结合的晶体形式的药物组合物、所述晶体形式与抗菌剂(例如头孢他啶、头孢洛林酯)结合来治疗细菌感染的用途和通过给药与抗菌剂(例如头孢他啶、头孢洛林酯)结合的所述晶体形式来治疗细菌感染的方法。

申请WO 02/10172描述了氮杂双环化合物及其与酸和碱的盐，并且尤其是反式-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其吡啶、四丁基铵和钠盐的制备。申请WO 03/063864描述了包括反式-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐的化合物作为β-内酰胺酶抑制剂的用途和与β-丙氨酸抗生素(例如头孢他啶)结合的所述β-内酰胺酶抑制剂的用途。

在WO 02/10172中，描述了反式-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的外消旋钠盐的制备，它通过用钠交换四丁基铵抗衡离子，在预先用氢氧化钠处理的离子交换树脂上洗脱该盐的水溶液，由WO02/10172的实施例33b中所述的化合物间接获得。除去水后获得固体形式的钠盐。下文中实验部分中，外消旋产物如WO 02/10172的实施例33c中所提到的结晶并且已通过制备的样品的X射线粉末衍射(XRPD)分析表征(见实施例7和图6)。

已发现仅一种对映异构体有活性，因此需要仅仅使用为(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的活性对映异构体(也称为NXL104)。在实验室通过蒸发进行浓缩至干。实际上，通过冻干法去除水以获得均匀固体形式。然而，已发现在水存在下NXL104的无定形形式不是很稳定并且易湿且密度低，这样使得难以处理和保存，并且因此使得难以将其制备方法扩大至工业水平。本质上，在实验室中进行冻干法已经是一项难以扩大至工业水平的技术。而且，如针对制备外消旋物的原材料所述和如实施例10中所述在树脂上进行的离子交换法昂贵并且由于使用大量树脂、定量离子交换所必需的用水稀释而生产率低，操作持续时间十分长且所需能量消耗高，也由于这些原因，将难以在工业规模上使用所述方法。

(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐为β-内酰胺酶抑制剂，其与蛋白质反应形成共价键。虽然它不是β-内酰胺，但这种反应性抑制剂，由于N-氧代磺酰脲环内力，正如β-内酰胺一样，本身对水分和热敏感。(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐降解的主要方式是通过水解N-氧代磺酰脲环。为将降解减到最少，有利的是在室温或低温下分离这种分子并且将在水溶液中的暴露持续期缩到最短。如申请WO 02/10172所述，在结晶或冻干期间达到这些条件，但是在将水溶液浓缩至干期间难以达到。实际上，仅能通过将含有(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的水溶液冻干法浓缩，来获得呈无定形形式的洁净产物。

本发明涉及式呈水合或无水结晶对映异构体形式的式(I)的(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的新型晶体形式(也称为NXL104)。

本发明涉及NXL104的4种新型晶体形式，即“A”、“B”、“D”和“E”，