[发明专利]一种SENP1基因和/或SENP1蛋白在制备治疗心血管疾病药物中的应用

说明书

本发明提供了一种SENP1基因和/或SENP1蛋白在制备治疗心血管疾病药物中的应用，属于生物技术和基因治疗技术领域。本发明经实验发现：SENP1蛋白能促进心肌细胞的增殖和迁移，抑制铁死亡诱导剂erastin诱导的心肌细胞死亡、ROS聚集及形态学改变，促进HIF‑1α和ACSL4在mRNA和蛋白质水平的表达，促进VEGF的表达。SENP1蛋白具有调控心肌细胞铁死亡的作用，对于多种病因引起的心肌细胞铁死亡的保护具有重要意义。

技术领域

本发明属于生物技术和基因治疗技术领域，具体涉及一种SENP1基因和/或SENP1蛋白在制备治疗心血管疾病药物中的应用。

背景技术

各种心血管疾病均可导致机体发生缺氧，低氧可进一步影响心肌细胞的增殖、分化和死亡，在心肌细胞中产生很多严重的负作用并导致细胞进行性丢失进而加重心血管疾病最终引起心力衰竭。心肌细胞的死亡可导致心肌细胞丢失，是导致各种心血管疾病的重要病理学特征。

心肌细胞的死亡方式包括细胞凋亡、坏死和自噬等不同形式，它们共同调控程序性细胞死亡，不仅在心脏的稳态中起关键作用，而且在心血管疾病的发病机制中也发挥重要作用。在非致死性应激或损伤的条件下，程序性心肌细胞死亡是影响心脏细胞命运和病理变化的主要因素。其中坏死被认为是在严重的心肌损伤和应激反应中发生的偶然的、未调节的、不可逆的过程，表现为细胞肿胀、细胞膜和细胞器破坏、细胞裂解。程序性坏死在肿瘤、神经退行性疾病、病原体感染和心脏病在内的多种细胞死亡和炎性疾病中发挥重要作用。目前，已报道的程序性坏死主要包括坏死性凋亡、焦亡、MPT-依赖性坏死、铁死亡、PARP-1依赖性细胞死亡和NETosis等。其中铁死亡是一种铁依赖的、氧化反应驱动的新的程序性坏死，不同于凋亡、自噬等其他形式的细胞死亡。铁死亡可发生在缺血的心肌细胞中导致心肌细胞丢失，并被证实与急性心肌梗死、缺血再灌注损伤、心力衰竭等心血管疾病密切相关。

类泛素(Small Ubiquitin-like Modifier，SUMO)化修饰是一种动态可逆的蛋白质翻译后的修饰过程，参与调控多种生物学过程。类泛素特异性蛋白酶1(SUMO-specificcysteine proteases，SENP1)是一种主要的去SUMO化酶，可以将SUMO蛋白从其靶蛋白上去除。研究证实SENP1可增加低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1alpha，HIF-1α)的转录活性和稳定性，在低氧应答反应中扮演关键的角色，同时SENP1/HIF-1α反馈还被证实在低氧诱导的肿瘤细胞增殖、侵袭、上皮间质转化中具有调节作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种SENP1基因和/或SENP1蛋白的新用途，探索缺血性心脏病治疗的新靶点。

本发明提供了一种SENP1基因和/或SENP1蛋白在制备治疗心血管疾病药物中的应用。

本发明还提供了包括所述SENP1基因的病毒载体、质粒、重组细胞或组合物在制备治疗心血管疾病药物中的应用。

本发明还提供了包括所述SENP1蛋白的重组细胞和/或组合物在制备治疗心血管疾病药物中的应用。

优选的，所述心血管疾病包括急性心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤和心力衰竭中的一种或者多种。

有益效果：本发明提供了一种SENP1基因和/或SENP1蛋白在制备治疗心血管疾病药物中的应用。本发明通过研究SENP1对心肌细胞增殖和迁移的影响以及对铁死亡诱导剂erastin诱导的心肌细胞铁死亡的调控作用，最终发现：SENP1能促进心肌细胞增殖和迁移，部分抑制erastin导致的心肌细胞死亡、形态变化和ROS聚集，促进HIF-1α、ACSL4和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达；干涉HIF-1α可下调SENP1的表达。SENP1抑制erastin诱导的心肌细胞发生铁死亡的过程可能是通过SENP1调控HIF-1α、ACSL4的去SUMO化修饰来实现的。