[发明专利]一种[2-D-组氨酸]-醋酸亮丙瑞林的制备方法在审
| 申请号： | 201910094992.1 | 申请日： | 2019-01-27 |
| 公开（公告）号： | CN109593119A | 公开（公告）日： | 2019-04-09 |
| 发明（设计）人： | 单连民;万龙岩;江晓漫;张道桂;王林鹏 | 申请（专利权）人： | 上海丽珠制药有限公司 |
| 主分类号： | C07K7/23 | 分类号： | C07K7/23;C07K1/04;C07K1/16;C07K1/14 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 201206 上海市*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 九肽 醋酸亮丙瑞林 制备 亮丙瑞林 组氨酸 树脂 二肽 洗涤 固相接肽 去保护 乙基胺 游离氨 制备柱 胺解 八肽 粗品 冻干 接肽 六肽 七肽 三肽 四肽 五肽 过滤 中和 浓缩 检测 | ||
1.一种[2-D-组氨酸]-醋酸亮丙瑞林的制备方法，包括以下步骤：
(1)固相接肽：通过准备原料、接二肽、接三肽、接四肽、接五肽、接六肽、接七肽、接八肽和接九肽的步骤，得到亮丙瑞林九肽树脂，其中，接二肽到接九肽的步骤均包括去保护基；而后洗涤、中和、再洗涤、接肽和检测游离氨；
其中，所述准备原料包括：将树脂以无水CH2C12洗涤，搅拌，抽干；所述的树脂取代当量数为0.4-0.7mmol/g；
(2)胺解：通过乙基胺从上述亮丙瑞林九肽树脂上解离粗品；
(3)HPLC纯化：经HPLC制备柱纯化得到醋酸亮丙瑞林中间纯化品；
(4)浓缩；
(5)过滤、冻干。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的树脂取代当量数为0.55-0.7mmol/g。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的树脂取代当量数为0.55mmol/g。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，接肽中，接四肽和接九肽为D氨基酸、其他为L氨基酸。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，接肽中，接二肽至接九肽全部添加硫基乙醇。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，接二肽至接九肽时，硫基乙醇的用量大于等于(HCl/iPrOH溶液、CH2Cl2、硫基乙醇)三者用量乘以10％。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，接二肽至接九肽时，硫基乙醇的用量为10％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，接肽反应完毕后，不再使用无水乙醇和甲醇洗涤。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，胺解时所用丙酮进行预冻至-20℃以下。
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