[发明专利]5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种5α‑雄甾‑2‑烯‑17‑酮的制备方法，以表雄酮(式I)为原料，在质子酸与三氟甲磺酸盐共同催化下进行脱水反应，反应产物经后处理及重结晶分离得到5α‑雄甾‑2‑烯‑17‑酮(式II)，反应式为本发明避免了传统方法中大量有机碱化合物的使用，具有反应收率高、步骤短、选择性好、成本低、三废少等优点，是一种适合工业化生产的合成方法。

技术领域

本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法。

背景技术

5α-雄甾-2-烯-17-酮是合成罗库溴铵、维库溴铵及泮库溴铵等肌松药物的重要中间体。包括罗库溴铵及维库溴铵等在内的甾醇溴铵类药物是近年来出现的一种新型的非去极化肌松药，具有起效快、体内无积聚、对心血管系统抑制作用弱及组胺释放小等临床优势，已成为有效的替代琥珀胆碱的新型麻醉药物。

由于5α-雄甾-2-烯-17-酮是合成这类甾醇肌松药物的共用中间体，因此研究其简便高效的工业化制备方法具有重要的现实意义。现有的常用制备5α-雄甾-2-烯-17-酮的方法一般分为两步：(1)在碱的作用下与磺酰氯反应制备得到磺酸酯；(2)在一定条件下经消除反应得到5α-雄甾-2-烯-17-酮。具体反应式如下：

主要的合成方法有以下几种：(1)首先通过对表雄酮3-位羟基磺酰化，再在有机胺(如二异丙基乙醇胺)催化下通过消除反应得到5α-雄甾-2-烯-17-酮(中国专利CN101225099A)；(2)同样首先制备中间体表雄酮磺酸酯，然后在甲基取代的吡啶类化合物作用下经消除得到5α-雄甾-2-烯-17-酮(中国专利CN101684139；精细化工中间体，2013,43(3),35；化学试剂，2009,31(7),568-570)；(3)在制备得到表雄酮磺酸酯后，利用DMF直接作为溶剂高温回流发生消除反应得到5α-雄甾-2-烯-17-酮(中国药物化学杂志，2008,18(1),61-63)；(4)在制备得到表雄酮磺酸酯后，利用醋酸/醋酸钠体系实现消除反应，得到5α-雄甾-2-烯-17-酮(Asian journal of chemistry,2009,21(6),4399-4403.)。

总结已有的5α-雄甾-2-烯-17-酮的合成方法，大多采用表雄酮作为原料，通过磺酰化/消除两步法制备。然后，现有方法普遍存在例如有机碱用量大，原子经济性低，反应选择性差及操作繁琐等缺点，导致相关方法无法产业化或在产业化过程中成本过高，三废量太大。因此开发一条高效、环保及低成本的5α-雄甾-2-烯-17-酮合成方法，具有重要的经济及社会效益。

发明内容

本发明的目的是为解决目前5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法有机碱用量大，原子经济性低，反应选择性差及操作繁琐，导致相关方法无法产业化或在产业化过程中成本过高，三废量太大的技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，以表雄酮(式I)为原料，在质子酸与三氟甲磺酸盐共同催化下进行脱水反应，反应产物经后处理及重结晶分离得到5α-雄甾-2-烯-17-酮(式II)，反应式为

进一步地，所述表雄酮(式I)与质子酸的投料物质的摩尔比为1:0.1-1。

进一步地，所述表雄酮(式I)与三氟甲磺酸盐的投料物质的摩尔比为1:0.02-0.2。

进一步地，所述质子酸为浓硫酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸及三氟乙酸中的一种。

进一步地，所述三氟甲磺酸盐为三氟甲磺酸镧或三氟甲磺酸镱。

进一步地，所述的脱水反应在60-160℃下进行，脱水反应的总时间为6-24h。

进一步地，所述脱水反应的溶剂为甲苯、乙酸乙酯、丙酮及环己酮中的一种。