[发明专利]奈非西坦中间体2,6-二甲基苯胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种奈非西坦中间体2‑吡咯烷酮的合成方法，将4‑氨基‑3‑甲基苯甲酸酯与卤代甲烷在催化剂的作用下反应得到2,6‑二甲基苯胺，将4‑氨基‑3‑甲基苯甲酸酯、保护剂和溶剂A反应得到混合物Ⅰ；卤代甲烷、催化剂和溶剂B混匀，再将混合物Ⅰ滴入反应得到混合物Ⅱ；将盐酸水溶液加入混合物Ⅱ中混匀反应得到混合物Ⅲ；将碱水滴入混合物Ⅲ，反应得到混合物Ⅳ；将混合物Ⅳ倒入3～4倍体积的水中，加入溶剂C提取，分层，有机层经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。该方法成本较低、产率较高、排污较少。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种奈非西坦中间体2,6-二甲基苯胺的合成方法。

背景技术

近几年来，随着老年人口的不断增多,我国老年痴呆症发病率不断上升。老年痴呆症病因各异，治疗方法和药物选择也各不相同。据保守估计，我国的老年痴呆病人有600万左右。老年性痴呆是一种进行性发展的疾病,目前尚无特效药物和治愈方法。但仍然需要对病人进行适当的药物治疗,延缓痴呆的发展，改善患者的生活质量，减少并发症的发生和延长寿命。自20世纪90年代以来治疗阿尔茨海默氏病的药物不断涌现，并有几个药物的临床实验取得了疗效。其中氨基丁酸类的药物对阿尔茨海默氏病和脑血管后遗症具有良好临床治疗价值, 可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢用于增强代谢与学习能力，奈非西坦被认为更有效、安全。在继发性脑血管病的痴呆患者中进行的临床实验显示，奈非西坦可以增强认知功能和改善精神方面的某些症状。

奈非西坦化学名为N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺，为乙酰胆碱脂酶激动剂，是由日本Daiich Seiyaku公司研制开发的新型吡咯酮类药物，其化学结构如下所示：

现有文献报道奈非西坦的合成路线，主要是采用2-吡咯烷酮在氢化钠的催化作下，与氯乙酸乙酯进行烷基化反应，所得的中间体经过酯解，得2-氧代吡咯烷乙酸，然后2-氧代吡咯烷乙酸再和2,6-二甲基苯胺在缩合剂二环己基碳化二亚胺(DCC)的作用下酰胺化，合成奈非西坦，反应路线如下：

由上式可知，2,6-二甲基苯胺是合成奈非西坦的主要中间体。

目前，国内生产2,6-二甲基苯胺的方法是将2,6-二甲基硝基苯加氢还原，其中2,6-二甲基硝基苯是通过间二甲苯用混酸硝化得到的，但同时产生大量的 2,4-二甲基硝基苯(其比例1:4)，将前者作为主产品显然不合理，且三废排量大，缺少市场竞争力；还有研究者采用苯胺甲醇气相催化甲基化合成2,6-二甲基苯胺，目前还处于探索开发阶段，产品杂质较复杂。因此，需要开发具有竞争力的新的2,6-二甲基苯胺合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奈非西坦中间体2,6-二甲基苯胺的合成方法，该方法成本较低、产率较高、排污少。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

R＝CH₃或或Et

奈非西坦中间体2,6-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，将4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与卤代甲烷在催化剂的作用下反应得到2,6-二甲基苯胺，所述反应过程为：

1)将4-氨基-3-甲基苯甲酸酯、保护剂和溶剂A在40～50℃下，搅拌反应 4～6h得到混合物Ⅰ；

2)在保护气下，卤代甲烷、催化剂和溶剂B混匀，控制反应温度升高至 80～100℃，压力升高至2～4个大气压，将混合物Ⅰ滴入，控制滴加时间为60～ 90min，滴加结束后，控制温度升高至120～135℃，压力升高至5～7个大气压，滴加反应助剂，控制滴加时间为20～35min，然后维持滴加反应助剂前的反应条件，继续反应3～6h后冷却至室温得到混合物Ⅱ；