[发明专利]一类具有抗肿瘤活性的嘧啶并吡啶酮类化合物、制备方法和用途

说明书

本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的嘧啶并吡啶酮类化合物、制备方法和用途，一种如通式I所示的氘代嘧啶并吡啶酮类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一类具有抗肿瘤活性的氘代嘧啶并吡啶酮类酪氨酸激酶抑制剂化合物、制备方法和用途。

背景技术

受体酪氨酸激酶的异常表达激活或基因突变在肿瘤的发生、发展、侵袭转移和耐药性产生等各个环节均发挥关键作用，以成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。其中，成纤维生长因子受体(FGFR)是酪氨酸激酶家族的重要成员，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭，促进血管生成并促进肿瘤恶化。FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，并且与肿瘤病人的不良预后密切相关。因此，FGFRs被公认为是抗肿瘤重要靶点，FGFR小分子抑制剂的研发逐步受到越来越多的关注。靶向成纤维细胞生长因子受体FGFR很可能成为多种肿瘤治疗的新策略，近年来引起各大制药公司的广泛关注。但是，现有FGFR抑制剂类化合物如BGJ398、AZD4547、AP24534、BLU9931等普遍存在或靶点选择性差、或靶点抑制活性不高、或化合物药代性质较差、或容易产生突变耐药等问题，导致FGFR抑制剂类化合物的临床应用受阻。因此，发现和寻找新一代FGFR选择性、高活性、高成药性的新型化合物成为当前一大热点。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新型的氘代嘧啶并吡啶酮类FGFR激酶不可逆抑制剂，用于制备肿瘤治疗药物。

解决上述技术问题的方案如下：

具有式I所示的氘代嘧啶并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

式中：

R1a、R1b、R1c、R2、R4a,R4b,R4c,R6a,R6b,R6c,R10a、R10b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b各自独立地选自氢、氘；R3、R5,R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R14a、R14b、R14c各自独立地选自氢、氟、氘；

进一步的实施方式中，通式(I)所述的氘代嘧啶并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：R1a、R1b、R1c独立地优选自氢、氘；

在另一实施方式中，通式(I)所述的氘代嘧啶并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b独立地优选自氢、氟、氘；

在另一实施方式中，通式(I)所述的氘代嘧啶并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：R10a、R10b、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b独立地优选自氢、氘；

在另一实施方式中，通式(I)所述的氘代嘧啶并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：R14a、R14b、R14c独立地优选自氢、氟、氘；

在另一实施方式中，通式(I)所述的氘代嘧啶并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：R2、R3、R5独立地优选自氢、氘；