[发明专利]一种可注射的高载药量的紫杉醇凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种可注射的高载药量的紫杉醇凝胶及其制备方法和应用。所述凝胶包括紫杉醇、有机良溶剂和水相不良溶剂，制备该凝胶时，按照配方量称取紫杉醇溶解在有机良溶剂中，10‑80℃超声溶解后，加入水相不良溶剂，再次超声分散后，静置一段时间，即制得高载药量的紫杉醇凝胶。本发明的凝胶制备方法简单，而且无需对紫杉醇药物改性修饰，也不需要借助其它的凝胶载体，从而避免了药物活性降低和载体带来毒副作用的问题，同时具有高的载药量可以减少给药次数，具有较好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种可注射的高载药量的紫杉醇凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

紫杉醇是20世纪90年代应用于临床的新一代广谱抗癌药，其水溶性差，临床上最早使用的紫杉醇制剂(Taxol)是以聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇混合液(1:1)作为助溶剂，给药前用生理盐水或者5％葡萄糖液稀释后注射使用。助溶剂会导致多种不良反应，非常明确的包括过敏反应和神经毒性，过敏反应发生率39％，其中严重过敏反应发生率2％，一旦发生，将严重危及病人生命。为预防紫杉醇的过敏反应，用药前30分钟必须做抗过敏的预处理。给药方案复杂，而且用药不能太快，注射一次紫杉醇需要长达三个小时。此外，聚氧乙烯蓖麻油在血循环中形成的小微粒会将紫杉醇分子包裹，阻碍药物作用。

为了解决紫杉醇水溶性差和助溶剂具有毒副作用的问题，研究了更多的给药方法。例如，阿博利斯的白蛋白结合紫杉醇制剂(Abraxane)，通过用纳米尺寸的人血白蛋白来结合紫杉醇，增加药物在肿瘤组织的富集，提高了疗效，无需预处理，且毒副作用降低，静脉注射时间缩短至30min，甚至在一些紫杉醇本身无效的癌症类型中展现了疗效。但是该制剂涉及大分子蛋白的制备、修饰，生产条件和工艺都十分苛刻，成本高，仿制难度大。韩国率先上市的注射用紫杉醇胶束(Genexol-PM)，根据聚合物分子间的氢键、静电作用和范德华力自发组装形成核-壳结构的胶束，紫杉醇被包裹于疏水性内核中。在药物递送过程中，聚合物胶束能使药物保持良好的药代动力学特征、药理学特性及稳定性，从而达到更好地治愈疾病的目的，与传统的紫杉醇相比，GPM表现出更高的人体耐受性和更好的抗肿瘤效果。但GPM载药量低，胶束处于亚稳态，稳定性较差，其溶液在室温条件下的稳定时间不超过24h。

凝胶作为一种药物载体，用于皮下局部注射，能够将药物最大程度地富集在肿瘤组织区域，而具有缓释功能的凝胶则大大减少了给药次数和用药周期，避免不必要的毒副作用，提高治疗效果。然而，从目前众多的研究结果来看，紫杉醇载药凝胶体系均需要借助其他载体或将紫杉醇进行修饰来构建凝胶。专利CN105796482A公布了一种紫杉醇缓释温敏凝胶，具有较好的凝胶强度且能够持续7天释放紫杉醇，但是需要大量的基于Soluplus的温敏凝胶基质，紫杉醇含量仅为0.01％～5％，载药量低。专利CN108096184A从天然产物中提取出凝胶质，利用天然产物凝胶质构建了一种具有增强抗肿瘤药物活性的凝胶药物载药体系，使用该药物体系能够增强抗肿瘤药物治疗效果，然而天然产物凝胶质提取工艺复杂。专利CN104721131A基于温敏性嵌段聚合物聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇材料，构建了包含有紫杉醇药物的原位凝胶体系。专利CN108033996A通过对紫杉醇进行多肽修饰，通过水解作用构建出基于紫杉醇前药的凝胶体系。专利CN107952079A公开以Pt类抗肿瘤药物与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含Pt的两亲性嵌段共聚物为凝胶载体材料的紫杉醇热致凝胶。毛丽娜在《小分子水凝胶用作紫杉醇药物载体的研究》及专利CN102532263A中，设计通过小分子短肽FFFKESSEE或者KESSEE把紫杉醇衍生物和地塞米松衍生物连接起来，并引入二硫键化合物，从而使成胶前体分子在谷胱甘肽、二硫苏糖醇等还原剂作用下形成小分子水凝胶。

总结以上众多与紫杉醇凝胶相关的现有技术发现，目前用于紫杉醇的凝胶缓释体系往往需要借助一定的载体，不仅增加了体系的复杂性、降低了载药量、还要考虑载体的毒副作用和生物相容性，而基于紫杉醇药物修饰构建的凝胶却又面临着药物活性损失的风险。总而言之，目前还没有一种令人满意的高载药量紫杉醇凝胶的研究报道出现。

发明内容