[发明专利]一种制备普瑞巴林的方法

说明书

涉及一种生物酶法制备普瑞巴林的方法。具体是以化合物A为原料在生物酶的作用下，生成普瑞巴林B和R‑构型化合物C；经过分离、回收得到的R‑构型化合物C在异构酶的作用下，发生构型翻转生成S‑构型化合物D；化合物D又在生物酶的作用下生成普瑞巴林B。

技术领域

本发明涉及一种新型生物酶法制备普瑞巴林，应用于药物合成技术领域。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)化学名为(3S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，结构式如下：

是由美国Pfizer公司开发的氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，是一种服用次数少、剂量低、副作用小的抗惊厥、抗癫痫及抗焦虑药物，用于治疗中枢神经疼痛及脊髓损伤，也可治疗糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、中枢性神经痛和纤维肌痛，是被美国和欧洲认证用于治疗带状疱疹后遗神经痛和糖尿病性外周神经痛的首选药物，具有广阔的市场前景。

目前，文献报道中关于化学法合成普瑞巴林的研究十分广泛，合成路线繁多，主要有使用手性拆分试剂的化学拆分方法和使用不对称催化剂、手性配体的不对称合成法。

此类方法或步骤繁杂，或反应条件苛刻，且普遍存在环境污染问题，很大程度上制约了工业化应用。

鉴于普瑞巴林良好的药物前景，因此需要开发一种反应条件温和、反应步骤少、环境友好，所得产物普瑞巴林光学纯度高、易于工业化生产的工艺路线。

发明内容

本发明的目的是克服化学拆分技术中拆分试剂毒性大、价格昂贵，操作步骤繁琐、拆分困难、转化率低，拆分产物光学纯度低，不易工业化等缺点，提供一种原子利用率高、立体选择性好、对环境污染小的制备普瑞巴林的新型方法，克服了化学拆分方法中产率只能在50％以内的限制，理论上原料可以100％转化为终产品。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备普瑞巴林的方法，包括以下步骤：

步骤1：

化合物(I)在生物酶的作用下，在溶剂中生成目标化合物(III)和副产物(II)；

步骤2：

步骤1中所得化合物(II)在异构酶的作用下，在溶剂中发生构型翻转生成化合物(IV)；

步骤3：

步骤2中所得化合物(IV)在步骤1中所述生物酶的作用下，在溶剂中生成目标化合物(III)；

其中R¹和R²为氢原子或烷基，所述烷基优选为C₁-C₄的支链或直链烷基；所述烷基具体可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基。

当R¹为H、R²为甲基时，对应化合物III为普瑞巴林。

具体反应过程如下：

步骤1：

以外消旋化合物(A)为酶解底物，在生物酶的选择性作用下，其中的S-构型被水解为目标化合物(B)(普瑞巴林)；R-构型化合物(C)不被水解而得以保留；

步骤2：

步骤1中经过分离、回收得到的R-构型化合物(C)在异构酶的作用下发生构型翻转生成S-构型化合物(D)；

步骤3：