[发明专利]呋喹替尼的共晶、其制备方法、组合物和用途

说明书

呋喹替尼和糖精的盐或共晶、呋喹替尼和丙二酸的共晶或呋喹替尼和马来酸的共晶，其制备方法，包含其的药物组合物，及其在制备治疗和/或预防与患者血管生成异常相关疾病如癌症、肿瘤、黄斑性病变和慢性炎症等的药物中的用途。

技术领域

本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及新型的呋喹替尼的共晶及其制备方法和用途，以及包含所述新晶型的药物组合物。

背景技术

呋喹替尼是一种新型口服小分子药物，该药能够有效抑制血管内皮生长因子受体(VEGFRs)活性，从而抑制血管内皮细胞增殖、管腔形成等功能，最终通过抑制肿瘤新生血管的形成而抑制肿瘤生长。呋喹替尼适合于治疗与患者血管生成异常相关的癌症、肿瘤、黄斑性病变和慢性炎性疾病等。

呋喹替尼化学名称为6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，英文名称为Fruquintinib，其化学结构式如下所示：

专利WO2009137797A2中公开了呋喹替尼化合物、其制备方法及其药物组合物以及用于治疗与血管生成异常相关疾病的用途。

专利CN101575333B中公开了呋喹替尼化合物、其制备方法及其药物组合物，还提及了其医药上可接受的盐以及用于治疗与血管生成异常相关疾病的用途，其中可接受的盐没有提及其晶型、制备方法和表征数据。

专利CN105461702A中公开了呋喹替尼化合物的六种晶型，分别为无水物(晶型I、晶型III、晶型VII)、半乙醇合物(晶型II)、一乙酸合物(晶型IV)和一二氧六环合物(晶型VIII)，并公开了它们的制备方法及其粉末X-射线衍射图、差示扫描量热图、热重分析图的表征数据。

专利CN105777721A中公开了呋喹替尼化合物的A晶型，并公开了它们的制备方法及其粉末X-射线衍射图，此晶型经比对与CN105461702A中的晶型I基本一致。

专利CN105777722A中公开了呋喹替尼化合物的C晶型，并公开了它们的制备方法及其粉末X-射线衍射图，此晶型经比对与CN105461702A中的晶型III基本一致。

专利CN105777723A中公开了呋喹替尼化合物的B晶型，并公开了它们的制备方法及其粉末X-射线衍射图，此晶型经比对与CN105461702A中的晶型I基本一致。

本发明人在研究过程中发现在已知的呋喹替尼多晶型中，晶型I在多种溶剂体系及方法中能够稳定的获得，具有较高的晶型稳定性。本发明人研究还发现：晶型I颗粒呈细针状，细针状颗粒通常流动性差，难以过滤和干燥，难以与辅料混合均匀，影响其可加工性；晶型I还具有疏水性，水中溶解度差，影响其溶出和生物利用度。

本发明人研究还发现溶剂合物如一乙酸合物不稳定，在水中不能维持原有晶型，会转变为已知的呋喹替尼晶型I。

由上述专利文献可知，呋喹替尼有九种晶型，这种多晶型现象使得结晶工艺不易获得单一晶型，影响工艺的可重复性和产品质量，也易包含更多的杂质。

鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发呋喹替尼化合物新的固体形态。

发明内容

本发明的目的是提供新型的呋喹替尼与对离子形成的化合物以及它们的晶型及其制备方法和用途，以及包含所述呋喹替尼的化合物的药物组合物。与已知的呋喹替尼固体形态相比，本发明的化合物具有至少一种或多种更优越的性能。具体的改进性能例如，具有较高的水溶解度、较高的溶解速度、较好的稳定性、较好的流动性和有利的加工与处理特性等。优选的是，本发明的新的固体形态具有较高的溶解度和较好的颗粒形貌。

本发明解决的技术问题之一是提供呋喹替尼和糖精形成的化合物(简称“化合物A”)及其晶型(简称“化合物A的晶型”)及其制备方法。