[发明专利]呋喹替尼的共晶、其制备方法、组合物和用途

权利要求书

1.结构式如下所示的呋喹替尼和马来酸的共晶：

其特征在于，所述共晶的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：3.9±0.2°、5.6±0.2°、8.9±0.2°、15.0±0.2°、8.4±0.2°、11.4±0.2°、17.6±0.2°、23.4±0.2°和27.4±0.2°。

2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述共晶的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

3.根据权利要求1～2中任一项所述的共晶，其特征在于，所述共晶的晶型的傅里叶红外光谱在波数为1627±2cm^-1、1510±2cm^-1、1422±2cm^-1、1398±2cm^-1、1233±2cm^-1、1126±2cm^-1、986±2cm^-1、861±2cm^-1和650±2cm^-1处具有特征峰。

4.权利要求1～3中任一项所述的共晶的晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：

(1)在选自C₁～C₄醇、卤代烷烃、C₃～C₄酮、乙腈或其混合物的溶剂中，将摩尔比为1:0.5～1:1.5的呋喹替尼和马来酸混合并反应，反应完成后除去溶剂析晶，得到所述共晶的晶型；

所述溶剂选自甲醇、二氯甲烷、丙酮、乙腈或其混合物；

所述呋喹替尼和马来酸的摩尔比为1:0.5～1:1；

所述制备方法中呋喹替尼的质量与溶剂的体积比为5～50mg：1mL；

所述制备方法中马来酸的质量与溶剂的体积比为3～20mg：1mL；

(2)将溶剂加入到等摩尔比的呋喹替尼和马来酸的混合物中，保持混合物被溶剂完全湿润后，研磨至干，得到所述的共晶的晶型，其中所述溶剂选自水、C₁～C₄醇、C₄～C₅酯、烷烃、C₄～C₆醚、C₃～C₄酮、乙腈或其混合物；

所述溶剂选自异丙醇、甲醇、丙酮、水、乙腈或其混合物；

所述混合物的质量和溶剂的体积比为20～205mg：1mL；

(3)将等摩尔比的呋喹替尼和马来酸的混合物在有机溶剂的混合溶剂中形成溶液，所述有机溶剂选自C₁～C₄醇、C₃～C₄酮、环醚、卤代烷烃、乙腈或其混合物，再自然挥发析晶，得到所述的共晶的晶型；

所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、乙腈或其混合物；

所述混合物的质量和溶剂的体积比为1～50mg：1mL。

5.根据权利要求4中所述的共晶的晶型的制备方法，其特征在于，所述方法(1)、(2)和(3)中的操作温度为10-50℃。

6.权利要求4中所述的共晶的晶型的制备方法，其特征在于，所述方法(1)中的析晶时间为8-48小时。

7.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1～3中任一项所述的呋喹替尼和马来酸的共晶或共晶的晶型，以及至少一种药学上可接受的载体。

8.权利要求1～3中任一项所述的呋喹替尼和马来酸的共晶或共晶的晶型或权利要求7所述药物组合物在治疗和/或预防与患者血管生成异常相关疾病的药物中的用途。

9.权利要求8所述的与患者血管生成异常相关的疾病选自癌症、肿瘤、黄斑性病变和慢性炎症疾病。