[发明专利]合成含6-脱氧-6-氨基-β-D-吡喃葡萄糖苷的聚合物及其前体的方法

说明书

本发明提供了合成含β‑D‑吡喃葡萄糖苷的聚合物如甲壳质、壳聚糖、纤维素、直链淀粉、支链淀粉、凝胶多糖、菊糖、瓜尔胶或环糊精的衍生物的改进方法。该方法包括使式(III)的聚合物与环状酰亚胺反应以形成式(I)的聚合物，从而在6‑位引入氮官能度并且提供到含6‑脱氧‑6‑氨基‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷的聚合物的途径。

技术领域

本发明涉及通过在6-位引入氮官能度以提供到含6-脱氧-6-氨基-β-D-吡喃葡萄糖苷的聚合物的途径来合成含β-D-吡喃葡萄糖苷的聚合物的衍生物的改进方法，这些含β-D-吡喃葡萄糖苷的聚合物特别是甲壳质、壳聚糖、纤维素、直链淀粉、支链淀粉、凝胶多糖、菊糖、瓜尔胶和环糊精。

背景技术

甲壳质、壳聚糖、纤维素、直链淀粉、支链淀粉、凝胶多糖、菊糖、瓜尔胶和环糊精是具有固有有利的特性的可再生的生物聚合物，允许多种化学改性而产生对于生物医学应用理想的新颖的纳米材料。甲壳质和大多数含β-D-吡喃葡萄糖苷的聚合物具有非常差的水溶解性，因此效用有限。出于这个原因，近年来在生物医学应用中，这些聚合物的改性版本的使用已经指数地增长。

壳聚糖(1b，方案1)是直链半结晶多糖，由于其独特的特性(包括其生物相容性、化学多功能性、生物可降解性和低毒性)，最近已获得了重大的科学价值。该物质可在全球范围内广泛获得，并且有各种等级和来源。它被认为是环保的“绿色”聚合物，其已被归类为一般公认安全(GRAS)物质。

由于天然甲壳质的水溶解性差并且壳聚糖更是这样，因此希望找到水溶性衍生物。已经提出了许多策略来将极性基团结合到壳聚糖的6-羟基和/或2-氨基官能团上。然而，为了保留聚合物的结构骨架，用碱性6-氨基取代6-羟基是希望的并为壳聚糖聚合物赋予了水溶解性。

方案1中阐明的6-脱氧-6-氨基壳聚糖(4b)的已知合成涉及用N-卤素琥珀酰亚胺将6-羟基转化为可取代的卤素，接着是用叠氮化钠取代卤素。在用三苯基膦对叠氮化物进行Staudinger还原后，然后获得6-脱氧-6-氨基产物。

方案1：6-脱氧-6-氨基衍生物的已知合成。(i)N-卤素琥珀酰亚胺，三苯基膦，NMP，80℃，2h；(ii)NaN₃，NMP，80℃，4h；(iii)三苯基膦，NMP，室温，15h；(iv)50％NaOH，60℃。

根据方案1合成6-脱氧-6-氨基壳聚糖遭受若干问题。首先，用N-卤素琥珀酰亚胺取代6-羟基是不可放大的，并因此不适合天然聚合物如甲壳质和纤维素的工业转化。第二，Staudinger反应的三苯基氧化膦副产物难以从聚合物产物中分离出来，并导致产物的持续污染。第三，三苯基氧化膦是有毒的，这可能致使方案1的合成不适合于制备用于人类消费的6-脱氧-6-氨基聚合物。

其他已知的合成途径包括用甲苯磺酰氯衍生化6-羟基，并在60℃的高压力高压釜中用氨气将所得甲苯磺酸盐取代。然而，该工艺的产率非常低，并且是危险的，并且不适合在扩大规模的工业环境中使用。6-脱氧-6-氨基产物的其他已知合成路径包括使用有毒的溶剂，诸如NMP和DMSO，这在环境上是不希望的。

因此，对于6-脱氧-6-氨基聚合物及其前体的改进的、可放大的合成存在空间，其至少在一定程度上解决了上述问题。

对本发明的背景技术的前述讨论仅旨在促进对本发明的理解。应当理解，该讨论不是认可或承认所提及的任何材料是截止本申请的优先权日的本领域公知常识的一部分。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了用于合成式I的聚合物的方法

其中：

X是-OH或-NR₁R₂；