[发明专利]一种炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式(I)所示的炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的新晶型。本发明的新晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

技术领域

本发明涉及一种炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法，其在制备用于治疗脯氨酰羟化酶介导的疾病的药物中的用途。

背景技术

贫血一般是指导致血液中氧水平降低的血红蛋白或红细胞的任何异常。贫血也可以与慢性感染、肿瘤疾病、慢性炎症包括接下来发生骨髓的炎症性抑制的病变等慢性疾病相关而发生。慢性疾病性贫血是医学领域中最常见的综合征之一，例如慢性肾病贫血。慢性肾病贫血形成的主要原因是促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)分泌不足(NephrolDial Transplant 17(2002)2-7)。EPO分泌不足会阻碍红细胞的生成，从而导致贫血的发生。EPO的表达与分泌受转录因子低氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)的调控。具有完整转录功能的HIF蛋白由HIF-α及HIF-β两个亚基组成，其中HIF-α亚基受脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase，PHD)的调控，PHD酶可以羟基化HIF-α从而促使其降解。在人体中，脯氨酰羟化酶2(PHD2)(Journal of Medicinal Chemistry 56(2013)9369-9402)是调控HIF水平的最主要亚型。当抑制体内脯氨酸羟化酶(PHD)的活性时，可以稳定体内HIF-α亚基，从而使其进入细胞核同细胞核内HIF-β亚基相结合，形成稳定的HIF二聚体，进一步引起下游基因的表达，从而促进EPO的表达与分泌。因此抑制脯氨酸羟化酶的活性可以提高HIF-α的水平，增加EPO的生成，从而促进红细胞成熟及提升血液输送氧气的能力，改善贫血或缺血症状。

WO2017059623公开了一类新的炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂。其中，式(I)所示的化合物，化学名称为2-(3-羟基-5-(3-对氯苯氧基丙炔-1-基))吡啶甲酰氨基乙酸，显示出了优异的脯氨酸羟化酶抑制作用，是一种用于治疗慢性贫血的潜在新药。

众所周知，化合物可以以多种晶体形式存在。而作为药用活性成分的化合物晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶形式、制备方法及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等，这些差异往往导致生产放大时的困难。而现有晶型的稳定性有待提高。因此，改善化合物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式(I)所示化合物的新晶型，该晶型具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床。

本发明一方面提供了一种式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.44、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、27.68和30.37处有特征峰。

在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.44、11.78、14.01、15.27、18.03、21.18、22.66、22.96、23.85、24.78、25.29、27.68、30.37和36.38处有特征峰。