[发明专利]毛兰素衍生物和使用毛兰素衍生物的方法

说明书

本申请公开了式(I)的毛兰素衍生物及其药物组合物，其用于治疗癌症包括肝癌、黑素瘤、骨肉瘤或早幼粒细胞性白血病。所述毛兰素衍生物是具有经由可裂解连接基与功能部分轭合的基于毛兰素核心的化合物。所述功能部分是水溶性小分子或靶向抗原。所述功能部分优选为聚乙二醇(PEG)。

发明领域

所公开的发明大体上属于癌症治疗领域，具体地属于靶向癌症治疗领域。

背景技术

尽管在治疗和诊断方面取得进步，但癌症仍然是美国第二大致死原因，仅次于心脏病。世界范围内最常见的癌症是肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌和食道癌。实体肿瘤占癌症致死率的85％以上。目前，实体肿瘤的主要治疗方式是细胞减灭术，随后进行辅助的化疗和/或放疗。尽管此策略已在许多患者中成功应用，但其伴有对正常细胞和组织的细胞毒性以及多药物耐药性的发展。因此，仍然需要改进的癌症治疗选择。

靶向癌症治疗提供了改善癌症治疗的可能性。通过将治疗剂靶向实体肿瘤，可最小化对正常细胞和组织的细胞毒性。另外，靶向治疗提供了更严格控制肿瘤部位的治疗剂浓度的机会，潜在地限制了耐药性的发生。

毛兰素是来源于鼓槌石斛(Dendrobium chrysotoxum，一种广泛栽培的兰科植物)的天然化合物。植物化学和药理学研究已揭示了鼓槌石斛中的若干类生物活性成分，诸如，生物碱、萜类和菲醌类。毛兰素已被证实在多种恶性肿瘤中显示了潜在的抗肿瘤活性，包括在肝癌、黑素瘤、骨肉瘤和早幼粒细胞性白血病中(Wang et al.Cell Death Dis 7(6):e2247；2016)。毛兰素可溶于有机溶剂(诸如，氯仿、丙酮和甲醇)中；然而其仅微溶于水。

使用毛兰素作为治疗剂的一项挑战是其被蛋白水解酶降解、被肾迅速清除、产生中和抗体和具有短循环半衰期的倾向。

因此，本发明的目标是提供可有效治疗癌症的组合物和方法。

本发明的另一个目标是提供用于减缓肿瘤生长的组合物和方法。

本发明的另一个目标是提供用于使肿瘤生长停止的组合物和方法。

本发明的另一个目标是提供用于减少肿瘤尺寸的组合物和方法。

发明简述

本申请公开了使用毛兰素衍生物治疗癌症的组合物和方法。所述化合物包括毛兰素衍生物，其中毛兰素具有以下化学结构：

大体上说，所公开的组合物是根据式(I)的化合物，其具有经由可裂解连接基与功能部分轭合的基于毛兰素的核心。功能部分使组合物具有改进的水溶性和延长的半衰期。在一些形式中，组合物的化合物是生物可降解和/或生物可相容的。

在一些形式中，化合物根据式(I)定义：

其中F是能够赋予水溶性、靶向作用、增加的半衰期或其组合的功能部分；其中L是可裂解连接基；和其中每个R₁-R₄基团独立选自氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_1-10杂烷基、C_2-10杂烯基、C_2-10杂炔基或C_3-10杂环基。在一些形式中，R₁-R₄基团中的每个是甲基。

在一些形式中，化合物的核心是如下活性剂：其为毛兰素或其衍生物。毛兰素在多种恶性肿瘤中具有显著的抗肿瘤活性。毛兰素通过以JNK/SAPK依赖性方式抑制内皮代谢和通过诱导内皮细胞骨架解体来发挥抗血管新生活性。毛兰素可溶于有机溶剂(诸如，氯仿、丙酮和甲醇)；然而其仅微溶于水。

在一些形式中，式(I)的功能部分F是具有下式的水溶性小分子：