[发明专利]调释烟酰胺

说明书

本发明涉及包括调释烟酰胺的药物制剂，以及其在预防和/或治疗血清磷酸盐水平升高(高磷血症)和/或血脂异常的方法中的用途，其中血清磷酸盐水平升高(高磷血症)和/或血脂异常二者特别是由肾衰竭引起的。

技术领域

本发明涉及包括调释烟酰胺的药物制剂，以及其在预防和/或治疗血清磷酸盐水平升高(高磷血症)和/或血脂异常的方法中的应用，其中血清磷酸盐水平升高(高磷血症)和血脂异常特别是由肾衰竭引起的。

背景技术

高磷血症(hyperphosphatemia)定义为磷酸盐的超生理水平，被认为是慢性肾脏疾病(CKD)或慢性肾衰竭(CRF)患者的独立危险因素，而充分治疗仍然是一个挑战，约50％至70％的CKD患者未能达到根据DOPPS III[Young 2004(1),Tentori 2008(2)]所建议的目标磷酸盐水平[KDIGO guideline 2009(8)；K/DOQI clinical practice guidelines 2003(7)]。

肾衰竭是高磷血症的主要原因。慢性肾衰竭(CRF)是一种进行性肾脏疾病。当肾脏丧失了从大量液体、电解质、代谢物质中清除血液的全部能力时，患者将无法生存，必须求助于透析。这样的最终病症被定义为终末期肾病(ESRD)。最关键的电解质之一是磷酸盐。

CKD破坏系统性钙和磷的体内稳态，并且影响骨骼、肠道和甲状旁腺。这种情况的发生是由于磷酸盐的肾排泄减少，以及25-羟基维生素D经肾脏羟基化转化为骨化三醇(1,25二羟基维生素D)的过程减弱[Levin,2007(3)]。进行性肾功能异常导致高磷血症和骨化三醇缺乏。这些最终可导致低钙血症。这些异常通过感知作为对PTH释放的有力刺激的钙敏感受体(CaSR)，而直接增加了PTH水平。因此，高磷血症也是甲状旁腺功能亢进的重要因素。尽管细胞外磷酸盐传感器因子的身份尚未确定，但新的利磷因子(phosphaturic factor)FGF23可能受到磷酸盐和维生素D的调节。这可能在终末期肾病(ESRD)中，调节甲状旁腺功能中发挥作用[Saito,2005(4)]。

高磷血症还降低离子钙的水平，干扰1,25-二羟基维生素D的产生，从而导致PTH水平升高。血清磷酸盐和钙水平异常的高磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进，与发病率、肾性骨营养不良和死亡率相关。许多报告描述了，矿物质代谢紊乱患者的全死因和心血管死亡的风险增加。尽管并非在所有研究中均发现，但与生存率降低的关联主要涉及升高的磷酸盐、钙、钙x磷酸盐产物和/或甲状旁腺激素水平。这些反过来又与加速性动脉粥样硬化、动脉钙化，和不良心血管预后和死亡的风险增加有关[Block,1998(5)；London,2003(6)]。

血磷超过5.5mg/dl和磷酸钙产物超过52mg2/dl2，都与透析患者的死亡风险增加相关[Block,1998(5)]。

这些发现导致了最近的KDOQI(肾脏病预后质量倡议)建议，将血清磷更有效地控制在2.5和5.5mg/dl之间，同时将磷酸钙产物保持在小于55mg2/dl2[K/DOQI clinicalpractice guidelines,2003(7)]。

因为人们越来越多地关注心血管疾病、血管钙化与骨骼和矿物质代谢异常之间的关系，经过证据审查和专家审议的谨慎过程，得出了2003K/DOQI骨代谢指南[K/DOQIclinical practice guidelines,2003(7)]。

基于此观点，以下是对经受维持性透析的患者的一些一般性建议的概述[K/DOQIclinical practice guidelines,2003(7)；KDIGO guidelines 2009(8)]。

·可以通过含钙或不含钙的磷酸盐结合剂，例如钙或非金属盐基磷酸盐结合剂，来起始对难以通过透析和饮食治愈的高磷酸盐水平(大于5.5mg/dL[>1.8mmol/L])的治疗。