[发明专利]易于控制释放的缓释性药物微粒的制备方法

说明书

本发明涉及易于控制释放的缓释性药物微粒的制备方法。尽管本发明的制备方法采用现有的微粒制备工序中调节溶剂的蒸发温度的简单方法，但是，从下述实施例中可以看出，可以轻松调节释放量。并且，不需要额外的工序，因此载药率非常优秀，并且不需要高温的温度调节，因此，对温度敏感的药物稳定性没有威胁的因素。

技术领域

本发明涉及一种易于控制释放的缓释性药物微粒的制备方法。

背景技术

为了持续释放药物，开发了将药物装载在生物降解性高分子微粒的技术。但是，开发成微粒系统的药物具有经常释放较高的初始药物的问题。

微粒的制备通过溶剂蒸发法、喷雾干燥法、凝聚法等来执行，其中最常用的是溶剂蒸发法。

溶剂蒸发法是指例如在制备水包油(O/W)或水包油包水(W/O/W)的乳液后从其中蒸发溶剂来形成微粒的方法。蒸发溶剂最常用方法是通过将温度升高到溶剂的沸点附近来去除溶剂的方法。然而，若从挥发性溶剂的沸点附近开始挥发，则在接近高分子的Tg(玻璃转化温度(Glass transition temperature))的情况下，晶形可能会变形，由于微粒表面出现气孔，因此释放率发生变化的可能性大。这意味着试管内释放变快且在生物体内引起副作用的可能性大。

查看现有技术，专利文献1(韩国授权专利第10-1481859号)公开一种从乳液获的凝集的高分子微粒，并对其进行醇水溶液处理的工序。专利文献1公开了醇水溶液的处理将高分子的Tg降低至Tg△，从而减少微粒的内部空隙结构，这导致粒子致密化，从而减少药物的初始释放。然而，醇水溶液的处理引入额外的工序，醇水溶液处理后回收及干燥过程中发生高分子微粒的损失的可能性大。并且，在使用Tg高的高分子的情况下，应施加接近Tg或更高的温度，因此，在对热量弱的药剂学活性成分的情况下，存在不能保证稳定性的缺点。

专利文献2(韩国授权专利第10-1583351号)试图在制备在由生物降解性高分子组成的载体中封入药物的微粒中，通过向使用共溶剂的溶剂交换蒸发方法中额外引入初始回收工序来抑制生理活性的初始过度释放，并提高残留溶剂去除率。专利文献2提及通过初始回收工序，作为疏水性溶剂的二氯甲烷不能很好地通过未完全固化的微粒表面逸出，但是作为两亲性溶剂的二甲亚砜则可以很好地逸出。然而，在专利文献2中为了去除疏水性能溶剂，仍然需要蒸发溶剂，因此使用提高温度至接近溶剂沸点以除去残留溶剂的常规方法。因此，当从挥发性溶剂的沸点附近开始挥发时出现的问题仍然存在。

因此，需要一种在解决上述现有技术问题的同时药物的初始释放不高且具有不超过口服用药物的血液药物浓度的药代动力学的缓释性药物微粒的制备方法。

发明内容

本发明提供一种药物的初始释放不高且具有不超过口服用药物的血液药物浓度的药代动力学的缓释性药物微粒的制备方法。

本发明提供缓释性药物微粒的制备方法，包括：获得乳液的步骤，通过混合溶解于溶剂中的生物降解性高分子及药物的混合液与水性介质来获得；以及，微粒形成步骤，从上述乳液中蒸发溶剂以形成包含药物的微粒的步骤，溶剂蒸发步骤，溶剂蒸发步骤之前的温度达到溶剂沸点±10℃的范围内的温度，以0.2℃/min至2℃/min的升温速度加热来实施。

本发明的特征在于，获得乳液并从乳液形成微粒的过程与以往的方法类似，但是，在执行溶剂蒸发法的过程中，以使从溶剂蒸发步骤之前的温度达到溶剂的沸点±10℃的范围内的温度的方式逐渐加热。