[发明专利]用于治疗足痛疾病的包括肉毒杆菌毒素和透明质酸的药物组合物以及使用其治疗足痛疾病的方法

说明书

本发明涉及包括肉毒杆菌毒素和透明质酸的用于治疗足痛疾病的药物组合物，以及使用该药物组合物治疗足痛疾病的方法。更具体地，根据本发明的组合物可通过对诸如由足底筋膜炎、足筋膜炎、跟腱损伤、扁平足、糖尿病和痛风产生的疼痛之类的足痛疾病的炎症抑制作用而表现出增加抗炎和抗疼痛活性的协同作用。因此，预期本发明的组合物能够有效地作为液体注射剂皮下给药至足部，该液体注射剂表现出治疗或缓解足痛疾病的作用。

技术领域

本发明涉及用于治疗足痛疾病的包括肉毒杆菌毒素和透明质酸的药物组合物，以及使用该药物组合物治疗足痛疾病的方法。

背景技术

肉毒杆菌毒素是由革兰氏阳性厌氧细菌肉毒梭状芽孢杆菌产生的神经毒素。肉毒杆菌毒素分为八种神经毒素，其中七种(A，B，C，D，E，F和G)可能会引起神经麻痹。其中，被称为天然生物制剂的最致命的肉毒杆菌毒素是A型，所述毒素蛋白大小为150kDa，并且与非毒素蛋白结合形成复合物，复合物的大小取决于神经毒素的类型，多达900kDa。

肉毒杆菌毒素具有引起肌肉暂时性麻痹的作用，并且根据抑制运动神经末梢的神经肌肉接点处乙酰胆碱的分泌的机制(结合胆碱能末梢进入神经细胞)而引起局部肌麻痹。肉毒杆菌毒素具有抑制诸如由局部肌肉麻痹引起的慢性肌筋膜疼痛、下背部疼痛、肌肉僵硬和紧张型头痛之类的疼痛的作用，并通过抑制乙酰胆碱来阻断神经信号传导来抑制疼痛。

肉毒杆菌毒素于1989年获得美国FDA批准上市，并已用于缓解斜视和眉间皱纹。肉毒杆菌毒素已用于治疗斜视，面部痉挛，眼睑痉挛，肌强直等，并且已用于美容目的，例如去除皱纹和方颌手术。

肉毒杆菌毒素注射到肌肉和皮肤组织的持续时间在3到6个月内，注射效果在3天内开始，最大的效果在1-2周内出现。当通过抑制肉毒杆菌毒素抑制在神经肌肉接点处的乙酰胆碱的分泌来阻断信号传导时，会产生新的神经分支以减少肉毒杆菌毒素对神经麻痹的影响，因此，肉毒杆菌毒素需要定期给药。

肉毒杆菌毒素可能会引起诸如头痛，上睑下垂(ptosis)，吞咽困难和口干燥症等副作用，但肉毒杆菌毒素不会直接导致死亡，众所周知，以适当的剂量使用肉毒杆菌毒素不会产生安全性问题。但是，其应用针对孕妇或哺乳期妇女是受限的。

足痛是发生炎症并伴随足部特定部位的疼痛的疾病，其实例包括足底筋膜炎，足筋膜炎，糖尿病性足神经痛，痛风引起的足痛疾病等。

其中，作为代表疾病的足底筋膜炎是指位于脚底的称为足底筋膜的组织中发生炎症并引起疼痛的疾病。足底筋膜是一种坚硬的纤维组织，广泛分布在脚底，从五个脚趾下开始并汇聚成一个肌腱，然后附着在脚跟骨的前内侧区域，在站立或行走时在维持足弓方面起着重要作用，且当足底筋膜受伤时，可能会引起发炎和疼痛。因此，作为其原因，由于在足底筋膜附着于跟骨的区域受到压力的刺激而发生炎症，并且有时由于刺激周围神经而产生疼痛。在大多数情况下，超声检查通常用于诊断足底筋膜炎，通过观察足底筋膜附着在跟骨上的区域可以看出足底筋膜有多厚。此外，当发炎时，可以发现厚筋膜以及足底筋膜的低反射。

治疗足底筋膜炎的目的是减轻疼痛，保持活动能力并最大程度地减轻疾病。其治疗方法的示例包括非药物治疗(调整运动量和方法，伸展运动，肌肉力量增强运动，佩戴辅助工具和调整鞋子)和药物治疗(非甾体类抗炎镇痛药，类固醇注射，体外冲击波治疗和手术治疗)。由于足底筋膜引起的炎症和疼痛是在日常生活中造成许多限制的疾病，因此长期服用所述药物会产生诸如肝毒性，肾功能衰竭，消化性溃疡和胃肠道出血等副作用，因此，迫切需要一种没有任何副作用而不是取决于药物的改善效果的治疗方法。

为了减轻足底筋膜炎的炎症和疼痛，有报道通过单独施用肉毒杆菌毒素来减轻炎症以缓解疼痛。此外，有一项临床研究，其中当用肉毒杆菌毒素治疗足底筋膜炎时，与类固醇制剂相比效果得到改善。另外，有报道通过使用透明质酸抑制炎症的主要细胞因子IL-1β而发挥抗炎作用。