[发明专利]制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法

权利要求书

1.一种制备用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂的方法，所述粉末制剂包含:

(A)载体，其包含:

(a)生理学上可接受的载体的粗颗粒级分，其具有至少60微米的粒度；和任选地

(b)包含生理学上可接受的赋形剂的细颗粒级分，其中所有所述细颗粒的至少90％具有小于15微米的体积直径，

(B)作为活性成分的格隆溴铵、吸入用皮质类固醇(ICS)和任选的长效β₂-激动剂(LABA)的微粉化颗粒，

其中所述方法包括:

(i)通过共研磨来制备由重量比为80:20至70:30的格隆溴铵和ICS的第一部分组成的微粒，其中所述微粒的体积直径不大于15微米；

(ii)将载体、所述ICS的剩余部分和任选的长效β₂-激动剂混合，得到第一混合物；和

(iii)将步骤(i)中获得的共研磨的微粒添加到步骤(ii)中获得的第一混合物中，得到第二最终混合物。

2.根据权利要求1的制备用于干粉吸入器中的吸入用粉末制剂的方法，其中所述粉末制剂包含:

(A)载体，其包含:

(a)生理学上可接受的载体的粗颗粒级分，其具有至少175微米的质量中值粒度；和

(b)由90至99.5重量％的生理学上可接受的赋形剂的颗粒和0.5至10重量％的脂肪酸盐的混合物组成的细颗粒级分；

其中所述细颗粒与所述粗颗粒的重量比为5:95至30:70；和

(B)包括长效β₂-激动剂的活性成分；

且其中在所述方法中:

-将步骤(ii)的混合在振荡混合器的容器中以不低于16r.p.m的旋转速度进行不少于60分钟的时间，得到第一混合物；且

-将步骤(iii)中获得的第二混合物以不高于16r.p.m的转速掺和不超过40分钟的时间，得到掺和物。

3.根据权利要求2的方法，其还包括:(iv)进一步混合步骤(iii)中获得的掺和物以实现所述活性成分的均匀分布。

4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中所述ICS选自二丙酸倍氯米松及其一水合物形式、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松和糠酸莫米松。

5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述LABA选自福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、奥达特罗和维兰特罗。

6.根据权利要求1或2的方法，其中ICS是二丙酸倍氯米松，且LABA是富马酸福莫特罗二水合物。

7.根据权利要求2的方法，其中所述脂肪酸盐选自硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酰乳酸钠、月桂硫酸钠和月桂硫酸镁。

8.根据权利要求7的方法，其中所述脂肪酸盐是硬脂酸镁。

9.根据权利要求2至8中任一项的方法，其中在所述步骤ii)中所述混合以16-32r.p.m.进行被包含在60至120分钟之间的时间。

10.根据权利要求2至9中任一项的方法，其中在所述步骤iii)中进行被包含在20至40分钟之间的时间。

11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述生理学上可接受的赋形剂是α-乳糖一水合物。

12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中粗颗粒具有被包含在210至360μm的质量直径。