[发明专利]用于诊断早期胰腺癌的方法和试剂盒

说明书

提供了一种基于核酸的胰腺囊肿液测定法，其用于区分高级别和低级别的导管内乳头状黏液肿瘤。

引言

本专利申请要求2017年3月30日提交的美国临时专利申请序列号62/478,860的优先权，所述美国临时专利申请的内容在此通过引用整体并入本文。

背景技术

胰腺导管内乳头状黏液肿瘤(IPMN)是以不同程度细胞学非典型性的肿瘤黏液细胞的导管内增生为特征的肿瘤，其通常形成乳头状突起并导致胰管囊性扩张，从而形成临床上可检测到的肿块。从宏观上讲，IPMN基于胰管系统的不同参与分为主胰管型、混合型和分支胰管型。已证实，主胰管型和混合型IPMN与分支胰管型相比更有可能具有浸润性癌(48％和42％比11％)，随后，主胰管型和混合型IPMN的5年疾病特异性生存率与分支胰管型相比显著更低(65％和77％比91％)。从组织学上讲，IPMN被认为从低级别异型增生(dysplasia)(腺瘤)发展为高级别异型增生(原位癌)和浸润性癌。经切除的非浸润性IPMN患者的5年生存率高达77-94％，而浸润性IPMN的生存率则低得多，为33-43％。鉴于浸润性和非浸润性IPMN之间以及主胰管和分支胰管IPMN之间的生存率存在显著差异，已采用临床准则来辅助临床医生确定何时应该通过手术切除病变。然而，这些准则尽管很灵敏(97-100％)，但已被证明是高度非特异性的(23-30％)，尤其是在分支胰管IPMN中。考虑到无症状囊肿在易患合并症的老年人群中的普遍性，因此需要更特异性的工具来将高风险和恶性病变与低风险病变区分开。为了提高诊断准确性，已经使用了囊肿液进行遗传学改变的分析，并且已建议了一些生物标志物，包括GNAS(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，α)、KRAS(GTP酶KRAS原癌基因)、IL1B、粘蛋白和微RNA。参见US2017/0022571；Maker等人,(2011)Ann.Surg.Oncol.(外科肿瘤学年鉴)18(1):199；Maker等人,(2011)Clin.Cancer Res.(临床癌症研究)17(6):1502-8；Maker等人,(2015)J.Am.Coll.Surg.(美国外科医师学会杂志)220(2):243-253。然而，需要临床上高风险病变的特异性标志物的组合来辅助IPMN患者的术前诊断和风险分层。

发明内容