[发明专利]酪氨酸蛋白激酶调节剂、晶型及其用途

说明书

本发明涉及N‑(5‑(5‑氯‑4‑(2‑(2‑(二甲氨基)‑2‑氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶‑2‑基氨基)‑4‑甲氧基‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯基)丙烯酰胺琥珀酸(式I所示化合物)及其新晶型、制备方法、治疗中的用途以及含有它们的药物组合物。

技术领域

本发明涉及N-(5-(5-氯-4-(2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺琥珀酸盐及其新晶型，化合物、新晶型的制备方法及其药物组合物，用于调节激酶的化合物、新晶型和药物组合物，特别是调节突变选择性表皮生长因子受体(EGFR)激酶的活性。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR，Erb-Bl)是一个蛋白质家族，参与正常细胞和恶性肿瘤细胞的增殖(Artega,C.L.J.Clin Oncol 19,2001,32-40)。至少70％的人类癌症中存在表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达(Seymour,L.K.,Curr Drug Targets 2,2001,117-133)，例如非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、神经胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌及前列腺癌等(Raymond et al.,Drugs 60Suppl 1,2000,discussion 41-2；Salomon et al.,Crit RevOncol Hematol 19,1995,183-232；Voldborg et al.,Ann Oncol 8,1997,1197-1206)。表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)被被广泛认为是非常有吸引力的靶点，因为设计开发的化合物能够特异性地和酪氨酸激酶结合并抑制其活性，阻断其在癌症细胞中的信号转导通路，从而作为诊断剂或治疗药物。例如，厄洛替尼和吉非替尼。

尽管吉非替尼/厄洛替尼在治疗EGFR突变的NSCLC患者时具有初期临床获益。然而，厄洛替尼和吉非替尼在治疗各种肺癌患者时疗效有限。当厄洛替尼或吉非替尼用于治疗各种肺癌患者(没有选择存在/不存在激活的(突变体)EGFR)时，肿瘤缩小的可能性(应答率)仅为8％-10％，中位肿瘤进展时间约为2个月(Shepherd et al NEJM 2004,Thatcheret al.Lancet 2005)。

另外，大多数患者在接受吉非替尼/厄洛替尼治疗时最终发展成进行性癌症。初步研究表明，癌症复发患者发生了二次EGFR突变，T790M，导致吉非替尼和厄洛替尼对EGFR激酶活性的抑制无效(Kobayashi et al NEJM 2005and Pao et al PLOS Medicien 2005)。

Rociletinib(CO-1686)是一种新型的口服给药激酶抑制剂，特异性靶向于包括T790M在内的EGFR突变型，而对野生型受体表现出很小的活性。在EGFR突变的NSCLC肿瘤异种移植和转基因模型中，CO-1686单独口服给药可使肿瘤消退。然而，高剂量CO-1686单独给药可能会对患者产生心脏副反应。

因此，仍然需要开发能够抑制EGFR T790M的更有效的EGFR靶向药物。这种药物在临床上更有效并且作为治疗药物对癌症患者的顺应性更好。

我们已在专利申请WO2015/003658(蛋白酪氨酸激酶调节剂及其应用方法)中报道了一组调节突变型选择性表皮生长因子受体(EGFR)和ALK激酶活性的杂环嘧啶化合物，鉴于在调节细胞活性方面，例如增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移和化学侵袭，它们是最佳的蛋白酪氨酸激酶调节剂。更具体地，这些杂环嘧啶化合物能选择性地抑制、调整和/或调节激酶受体，特别是调节与上述提及的细胞活性变化相关的各种EGFR突变体活性。

在提及的杂环嘧啶化合物中，N-(5-(5-氯-4-(2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的结构披露在WO2015/003658的实施例74中。