[发明专利]减轻球囊损伤后血管再狭窄的药物及大鼠模型构建方法

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种减轻球囊损伤后血管再狭窄的药物及大鼠模型构建方法，减轻球囊损伤后血管再狭窄的药物为柚皮素；大鼠模型构建方法包括：采用2F球囊诱导雄性大鼠颈动脉球囊损伤模型，并在第1，3，7和14天观察新生内膜增生的病理过程；随后，每天通过灌胃法给予大鼠Nar(25，50，100mg/kg/d)，持续14天。本发明这些结果表明，Nar可通过抑制炎症因子的释放和氧化应激来抑制球囊损伤诱导的血管内膜增生，这可能与调控RIP1‑RIP3‑MLKL信号通路有关。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种减轻球囊损伤后血管再狭窄的药物及大鼠模型构建方法。

背景技术

管再狭窄被证明是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的主要缺点，PCI是狭窄性冠状动脉血管病变的主要治疗方法，并且其特征在于新内膜增生，这是一种复杂的细胞和分子反应。近年来，已广泛接受内皮功能障碍和内膜区域中血管平滑肌细胞(VSMC)的异常增殖表型是血管再狭窄的触发点。虽然血管再狭窄的分子和细胞机制尚未完全阐明，但越来越多的证据表明PCI诱导的炎症反应和氧化应激在内膜增生的病理过程中起着重要作用。大量研究指出，炎症在许多血管疾病中起着至关重要的调节作用。据报道MAPK和NF-κB活化调节炎症过程参与TNF-α诱导的内皮细胞损伤；另外饮食诱导的血脂异常中的血管炎症可能受氧化应激和炎症细胞因子的调节。各种细胞因子和炎症介质有助于再狭窄的发病机制，例如促炎性细胞因子IL-1β和TNF-α，其在新内膜增生的发生发展过程中起着重要作用。鉴于这些发现，减少PCI诱导的炎症反应和氧化应激可能是减少新生内膜增生和血管再狭窄的有效途径。

如今，大量证据表明受体相互作用蛋白激酶(RIPs)是程序性坏死性的一种关键调节机制之一，这是一种炎症形式的细胞死亡。已知RIP1和RIP3通过其RIP同型互作基序(RHIM)结构域介导的寡聚化在necrosomes中形成异二聚体丝状支架，但基于该支架的信号传导事件尚未完全解决。混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)是功能性RIP3底物，其通过其激酶样结构域与RIP3结合但缺乏其自身的激酶活性。作为坏死性凋亡的典型机制，已报道RIP1-RIP3-MLKL信号传导途径与炎症密切相关，其可促进病理性炎症进程，而与其在细胞死亡中的功能无关。许多促炎细胞因子如TNF-α也能够引发坏死性凋亡。然而，尚未研究RIP1-RIP3-MLKL信号通路在球囊损伤后血管再狭窄的病理过程中的作用。

柚皮素(Naringenin，Nar)是一种天然的二氢黄酮类化合物，具有多种药理学活性作用，包括抗菌，抗癌等作用。一些研究表明，Nar具有与炎症反应相关的血管损伤的治疗潜力，但尚未有关于Nar对血管再狭窄的潜在抑制作用的研究，尤其是对抗炎作用的关注。

综上所述，现有技术存在的问题是：

目前尚未研究调控RIP1-RIP3-MLKL信号通路在球囊损伤后血管再狭窄的病理过程中的作用。

现有技术中，对柚皮素在治疗血管再狭窄上的作用，缺乏指导意义。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种减轻球囊损伤后血管再狭窄的药物及大鼠模型构建方法。基于以上所述，本发明假设柚皮素(Nar)可介导调控RIP1-RIP3-MLKL信号通路，该通路在调节炎症细胞因子以减轻球囊损伤后大鼠颈动脉再狭窄中起关键作用。因此，首先研究Nar对球囊损伤后颈总动脉内膜增生的影响。然后，研究了与抑制炎症细胞因子释放以及氧化应激相关的这种作用是否与调控RIP1-RIP3-MLKL信号通路有关。

本发明是这样实现的，一种通过调控RIP1-RIP3-MLKL信号通路减轻球囊损伤后血管再狭窄的药物，所述通过调控RIP1-RIP3-MLKL信号通路减轻球囊损伤后血管再狭窄的药物为柚皮素。

本发明的另一目的在于提供一种验证所述通过调控RIP1-RIP3-MLKL信号通路减轻球囊损伤后血管再狭窄的药物药效的大鼠模型的构建方法，所述大鼠模型的构建方法包括以下步骤：