[发明专利]一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的工业化制备方法

说明书

本发明公开了一种适于工业化生产的2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢‑苯并噻唑制备方法，以对乙酰氨基环己酮为原料，经过一锅法制备得到2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢‑苯并噻唑。本方法在生产制备过程中不使用液溴和乙酸，能够一锅法制得6‑乙酰氨基‑2‑氨基‑4,5,6,7‑四氢‑苯并噻唑，且后处理操作简便，节约了人力成本，使生产成本大大降低。另外，本方法制备得到的2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢‑苯并噻唑收率高、纯度好，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种适于工业生产的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法。

背景技术

普拉克索，化学名为(S)-2-氨基-4,5,6,7,-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，能有效激动多巴胺D2亚群受体，其中对D3受体的亲和力高于D2或D4受体，可用于治疗帕金森病，且早期使用普拉克索较左旋多巴能延缓上述副反应，并能改善患者的生存质量，是新一代非麦角碱类D2和D3多巴胺受体激动剂，用于早期和晚期的帕金森病的治疗。盐酸普拉克索是由德国柏林格英格翰公司开发，于1997年5月通过FDA批准在美国上市，商品名Mirapex。盐酸普拉克索的化学结构式如下：

2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑是盐酸普拉克索的关键中间体，其合成方法国内外已有大量的文献报道，现有技术中的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法主要是：(1)以对乙酰氨基环己酮为起始原料，以液溴为溴代试剂、以醋酸为溶剂，进行溴代反应；(2)溴代产物与硫脲进行环合反应，得到6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑；(3)6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑在氢溴酸反应，得到2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑。现有技术中采用醋酸作为反应溶剂，以液溴作为溴代反应试剂。液溴作为溴代试剂其活性高、反应速率快，易产生副产物，为了使反应更加的温和，采用将液溴稀释后滴加工艺，增加了操作的难度。另外，液溴是一种易挥发且毒性大的液体物质，其稀释程度不易控制，且存取操作不方便，对操作人员有较大的毒害作用，不利于工业化大生产。选用醋酸作为反应溶剂时，醋酸的沸点高、且易挥发，不易处理，反应后不易蒸馏完全，因而不利于后续反应的合成。另外现有技术也常采用甲苯、四氯化碳、二氧六环等无水非质子性溶剂作为反应溶剂，其毒性大，不利于回收，且成本也较高。且有文献报道，使用甲苯、四氯化碳、二氧六环等非极性溶剂时，不利于缩合反应的进行。

综上可知，现有技术报道的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法，生产成本高，会使用大量的有毒试剂和溶剂，对环境及生产人员不友好，生产过程中安全隐患大，不适合工业化大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种适于工业化生产的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法。本方法在生产制备过程中不使用液溴和乙酸，能够一锅法制得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑，且后处理操作简便，节约了人力成本，使生产成本大大降低。另外，本方法制备得到的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑收率高、纯度好，适于工业化生产。

本发明涉及一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将对乙酰氨基环己酮溶入溶剂中，搅拌，加入酸性催化剂，升温至溴代反应温度，加入溴代试剂，在溴代反应温度条件下搅拌反应至反应结束；

(2)加入硫脲，升温至缩合反应温度，继续搅拌至反应结束，降温，搅拌、析晶。抽滤、洗涤，50～55℃干燥，得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐；