[发明专利]2,6-二卤吡啶-3-羧酸的合成方法

说明书

本发明公开了2,6‑二卤吡啶‑3‑羧酸的合成方法，属于医药中间体合成领域。将2,6‑二卤吡啶和Boc2O溶于有机溶剂中，低温下滴加入LDA或i‑Pr2NMgCl‑LiCl反应，接着加入酸水溶液升温反应，加碱调pH值后得到2,6‑二卤吡啶啶‑3‑羧酸。此外，2,6‑二卤吡啶超低温下加入LDA去质子，接着加入DBU‑CO2反应，淬灭后得到2,6‑二卤吡啶啶‑3‑羧酸。上述两种方法避免了传统采用通入CO2方法放大规模时收率低的问题，批次间操作重现性良好。

技术领域

本发明涉及吡啶类化合物的合成，尤其是涉及2,6-二卤吡啶-3-羧酸的合成方法，属于医药中间体合成技术领域。

背景技术

2,6-二卤吡啶-3-羧酸，包括2,6-二氟吡啶-3-羧酸、2,6-二氯吡啶-3-羧酸、2,6-二碘吡啶-3-羧酸，均为医药化工中间体，用于含有吡啶类药物中酰胺的原料。以2,6-二氟吡啶-3-羧酸和2,6-二氯吡啶-3-羧酸为例，现有公开的文献资料如下：

Eur. J. Org. Chem., 2004, 5, 1018 - 1024报道了采用2,6-二氟吡啶与LDA超低温下反应，锂化结束后与二氧化碳反应，处理后得到2,6-二氟吡啶-3-羧酸，反应收率94%。 US2009/318412, 2009, A1公开了采用类似的方法制备产品，在锂化结束后，在超低温条件下，将干冰加入反应液中，处理后产品收率为63%。

US2004/142930, 2004, A1公开了采用2,6-二氯吡啶与LDA超低温下反应，锂化结束后倒入固体干冰中，随后加入氢氧化钠调成碱性，乙酸乙酯萃取，分出水层加盐酸调成酸性，得到2,6-二氯吡啶-3-羧酸，反应收率69%。Bioorganic and Medicinal Chemistry,2002, 10, 1793 - 1804报道了采用类似的方法制备产品，主要区别仅在于将锂化反应液倒入了乙醚的二氧化碳溶液中，重结晶后收率为60%。

有趣的是，J. Lab. Cpd. Radiopharm., 2001, 44, 451 - 457报道了将LDA更换为正丁基锂进行锂化，再接着与二氧化碳反应时，得到3位羧酸和4位羧酸的混合物，且以4-位羧酸为主，乙醇和水混合溶剂重结晶后以52%收率获得2,6-二氯吡啶-4-羧酸，核磁纯度97%。

根据已有的公开资料，采用2,6-二卤吡啶与LDA先进行锂化，然后再加入二氧化碳进行羧酸化是最简便有效的方式。然而，该反应在百克规模反应，反应收率相对稳定，原料转化率达到80-90%以上，随着反应规模放大至百公斤时，原料转化率逐渐下降至45-50%，且随着反应时间延长，转化率基本不再增加。推测原因可能为放大时，为了操作方便，仅仅能采用通入二氧化碳的方式进行，超低温下部分二氧化碳固化，或是与2,6-二卤吡啶形成络合形成盐，进一步影响反应的继续进行。

鉴于吡啶类化合物在医药领域的重要性，有必要对现有方法进行重新优化和开发。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明公开了两种方案解决上述问题。一是采用从2,6-二卤吡啶出发，与Boc2O反应后，酸化去掉叔丁基后得到2,6-二卤吡啶啶-3-羧酸；将2,6-二卤吡啶啶和Boc2O 溶于有机溶剂中，低温下滴加入LDA反应，接着加入酸水溶液升温反应，加碱调pH值后得到2,6-二卤吡啶啶-3-羧酸。二是采用DBU-CO2的络合物，替代直接通入CO2的方式。该方法中避免了传统采用通入CO2方法放大规模时收率低的问题，批次间操作重现性良好。

本发明中提供的2,6-二卤吡啶-3-羧酸的合成方法，包括如下步骤：

方案一、将2,6-二卤吡啶与Boc2O溶解在有机溶剂中，低温下滴加LDA溶液，接着加入酸水溶液升温反应，得到2,6-二卤吡啶-3-羧酸。反应方程式如下：