[发明专利]一种新的匹莫范色林制备方法

说明书

本发明提供了一种新的匹莫范色林制备方法，包括以N‑（4‑氟苄基）‑1‑甲基哌啶‑4‑胺及其盐、CDI、4‑异丁氧基苄胺及其盐为原料，一锅法制备匹莫范色林游离碱，然后匹莫范色林游离碱再与酒石酸成盐得到匹莫范色林半酒石酸盐。该工艺路线简单、成本低廉、收率高、安全环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种帕金森氏症治疗药物匹莫范色林的制备方法。

背景技术

匹莫范色林为血清 5- 羟色胺 2A 型受体（5-HT2A）选择性反向激动剂，适用于伴随帕金森氏病精神病幻觉和妄想的治疗。

WO2016141003(A)、WO2006036874、US2007260064、US2008280886报道了其合成路线：

。

该路线的缺点：化合物4-异丁氧基苄基异氰酸酯的制备需要进行无水处理，且用到剧毒的光气或者易爆的叠氮化合物，对生产人员的健康及环境影响都较大，且较为危险，量产时较为困难，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种简便安全、成本低廉、收率较高、适合工业化生产的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

包括以下两个步骤：

步骤一：将化合物式（1）溶于有机溶剂A中，加入碱性介质，-20℃—10℃下加入N’N-羰基二咪唑（CDI），0℃—100℃反应，反应完全后，-20℃—30℃下加入化合物式（2），0℃—100℃反应，反应结束后用水洗涤有机相，分液，无水硫酸钠干燥有机相，后浓缩，得油状物匹莫范色林游离碱式（3）。

步骤二：将式（3）油状物加入有机溶剂B中，搅拌均匀后加热至40—100℃，加入酒石酸，搅拌一段时间后，缓慢冷却至室温打浆，过滤，得匹莫范色林半酒石酸盐式（4）。

步骤一中所述的化合物式（1）为N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶-4-胺及其盐；

步骤一中所述的化合物式（2）为4-异丁氧基苄胺及其盐；

步骤一中所述的碱性介质选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、三乙胺中的一种或多种；

步骤一中所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。

步骤二中所述的有机溶剂B选自乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种。

与现有技术相比，本发明有以下有利效果：使用试剂环保安全，降低了生产成本；将原来的多步反应合为一步，减少了物料转移操作，并节省了部分反应溶剂，进一步降低了生产成本；同时提高了生产效率，并且有较高收率，有利于工业化生产。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

实施例1：化合物式3的制备

将化合物式（1）（100.0g，450mmol）溶于二氯甲烷（1L），加入三乙胺（45.6g，450mmol），降温至-10—10℃，缓慢加入CDI（73.0g，450mmol），加入后升至室温，保持室温4-6小时；降温至-10—10℃，缓慢加入化合物式（2）（84.7g，472mmol），加入后升至室温，室温反应6-8小时，反应结束后加入1L水，分液，用500ml水洗有机相两次。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得油状物式（3）（182.8g）直接投下一步反应。