[发明专利]2，3，6-三脱氧糖基去甲表鬼臼毒素化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种2，3，6‑三脱氧糖基去甲表鬼臼毒素化合物或其药学上可成的酯，化学结构式为：其中，R代表C₁‑C₆的烷基、‑OH、‑NH₂、NO₂、卤素基团。本发明所述化合物对人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(HepG2)，人子宫颈癌细胞(Hela)，人神经母细胞瘤细胞(SH‑SY5Y)，口腔癌耐长春新碱细胞(KB/VCR)的细胞毒活性比临床用药依托泊甙显著提高，具有开发成抗肿瘤药物的潜力。

技术领域

本发明属于药物化学和药理学技术领域。具体而言，本发明涉及一种新的鬼臼毒素衍生物2，3，6-三脱氧糖基去甲表鬼臼毒素化合物及其制备方法和用途。

背景技术

随着医学的进步，一般性的传染病逐渐被控制，恶性肿瘤―癌症成为常见并且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前临床所用的细胞毒性抗肿瘤药物选择性不高，导致较大的副作用。因此，寻找和发现高效低毒的新型抗肿瘤药物是目前的研究热点。

鬼臼毒素来源于盾叶鬼臼(podophyllum)的根茎提取物，具有抗有丝分裂的活性，由于其严重的毒副作用，鬼臼毒素作为抗肿瘤药物，在使用上受到了很大的限制。研究者们对鬼臼毒素进行了大量的结构改造工作，以期得到毒副作用小，但能保留鬼臼毒素强的抗肿瘤活性的化合物。目前鬼臼毒素类化合物已经在抗肿瘤药物方面得到了很好的应用，已有依托泊甙、替尼泊甙等药物上市，这两种药物都是去甲表鬼臼毒素的糖苷。依托泊甙和替尼泊甙是19世纪六七十年代，Sandoz公司开发的鬼臼毒素衍生物，虽然对多种癌症都有良好疗效，仍然有其局限性，如治疗效果不理想、水溶性差、易代谢失活、出现多药耐药性等缺点。迄今为止，人们仍在为获得更优良的抗肿瘤药物，对鬼臼毒素的结构进行深入改造。

发明内容

本发明针对现有技术不足，提供了一种新的鬼臼毒素衍生物—2，3，6-三脱氧糖基去甲表鬼臼毒素化合物。细胞实验结果表明该化合物对五种肿瘤细胞株：人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(HepG2)，人子宫颈癌细胞(Hela)，人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)，口腔癌耐长春新碱细胞(KB/VCR)具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可成为潜在的抗肿瘤药物。

具体而言，本发明提供了一种具有式(I)结构的化合物。

R代表C₁-C₆的烷基、-OH、-NH₂、NO₂、卤素基团，优选代表C₁-C₆的烷基。

上述的式(I)结构中R表示处于直立或平伏键的基团，糖苷键为直立或平伏键，即R基团为R型或S型，糖苷键为α构型或β构型。

优选的，本发明所述的2，3，6-三脱氧糖基去甲表鬼臼毒素化合物，具有如下结构：其中R为实楔键的甲基，糖苷键为虚楔键时为下式(II)所示化合物Ia。

R为实楔键的异丙基，糖苷键为实楔键时为下式(II)所示化合物Ib。

R为实楔键的甲基，糖苷键为实楔键时为下式(II)所示化合物Ic。

R为实楔键的正丙基，糖苷键为实楔键时为下式(II)所示化合物Id。

R为虚楔键的乙基，糖苷键为实楔键时为下式(II)所示化合物Ie。

R为虚楔键的异丙基，糖苷键为实楔键时为下式(II)所示化合物If。

本发明另一目的在于提供上述2，3，6-三脱氧糖基去甲表鬼臼毒素化合物的制备方法，包括如下步骤：