[发明专利]雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的制备方法

说明书

一种雄甾‑17α‑甲基‑17β‑羟基‑3‑酮的制备方法，该方法是以甲睾酮为原料，经缩酮反应、催化氢化反应、水解反应得到雄甾‑17α‑甲基‑17β‑羟基‑3‑酮。本发明方法具有工艺简洁、生产成本低、产品纯度高、适合工业化生产的优点。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的制备方法。

背景技术

雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，分子式C₂₀H₃₂O₂，分子量304.47，其结构式为：

雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮是生产康复龙、美睾酮、夫拉杂勃、司坦唑醇等数十种甾体激素类药物的关键中间体，市场应用十分广泛。

雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的传统生产方法是以薯蓣皂素为原料，经过开环、酰化、氧化、水解、消除等反应得到双烯，双烯经肟化、贝克曼重排、酸水解、碱水解、催化氢化等反应得到表雄酮，然后经格氏、加成、氧化反应制备得到目标产物。传统方法步骤长，工艺路线中多步铬酐氧化反应会产生含大量的Cr⁶⁺和Cr³⁺的难以处理的工业废水，给生产企业生产带来很大的环保压力。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工种植、后续提取等成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的生产成本与市场价格大幅增长，已对包括康复龙、美睾酮、夫拉杂勃、司坦唑醇等在内的激素药物的全球市场产生了重大影响。

与皂素、双烯同为甾体化合物关键原料的4-雄烯二酮（4AD）是利用价廉易得的大豆油副产物进行微生物转化制备。该原料由于生产企业众多，供应十分充足，价格仅为双烯的一半左右，并且避免了铬污染。价廉易购的4AD作为甾体激素药物关键原料的应用越来越受到重视。近年来，以4AD作为替代原料的新工艺路线先后成功应用于17α-羟基黄体酮、去氢表雄酮、甲睾酮、表雄酮等多个甾体化合物的制备。目前甲睾酮行业普遍采用4AD作为替代原料，先对4-雄烯二酮的3-位酮基醚化保护，再进行17-位酮基格氏加成、水解反应制得甲睾酮。甲睾酮行业采用新工艺后，其生产成本大幅降低，并避免产生大量难以处理的工业废水，更有利于环境保护。

甲睾酮合成路线如下所示：

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在关键中间体雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成工艺方面，技术人员采用4AD作为替代原料进行了不懈改进，并取得以下进展：

CN107417753A采用4AD作为替代原料，经丙酮氰醇或氰化钠选择性保护17位酮基得关键中间体氰醇物、再经乙二醇缩酮、碱水解、催化氢化、格氏加成、酸水解等步骤进行制备，合成工艺路线如下：

上述工艺路线采用由甾醇经微生物发酵得到的4-雄烯二酮进行制备，具有较大的成本优势，工艺路线简单、原料4-雄烯二酮供应充足，但在关键中间体氰醇物的合成中会产生大量含氰化物废水，该工业废水中的氰根离子浓度约500-800ppm。由于含氰化合物具有剧毒特性，形成的含氰化物工业废水必须严格处理，达标后才能排放。按照国家排放标准，排放的废水中氰离子浓度必须不超过5ppm，处理难度很大，企业环保处理的巨大压力制约着该工艺路线在工业化生产中的应用。

CN107312051A同样是采用4AD作为替代原料，但改变了工艺路线经3-位酮基醚化保护、格氏加成、催化氢化、酸水解等步骤进行制备，合成工艺路线如下：