[发明专利]一种具有肾脏靶向分布特性的大黄酸脂质囊纳米粒及应用

说明书

本发明涉及一种具有肾脏靶向分布特性的大黄酸脂质囊纳米粒及其应用。该脂质囊纳米粒对RH具有较高的包封率和载药量，粒径分布均匀，体外释药具有缓释特性，细胞摄取迅速，具备不进入溶酶体的特性，具有良好的生物安全性；在链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病小鼠模型中，KLPPR具备良好的肾脏靶向分布特性，能够显著改善糖尿病肾病小鼠多项病理指标，缓解和逆转糖尿病肾病的病程恶化，有效提高RH对糖尿病肾病的治疗作用。本发明为靶向治疗糖尿病肾病提供了一种全新的策略，将进一步促进RH药物的临床转化，为RH及同类药物新型纳米制剂的研究提供重要参考。

(一)技术领域

本发明涉及一种具有肾脏靶向分布特性的大黄酸脂质囊纳米粒及其应用。

(二)背景技术

大黄酸(Rhein，RH)为蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatum L.)、唐古特大黄(R.tanguticum Maxim.ex Balf.)等传统中药分离提取的有效成分，属于单蒽核类1,8-二羟基蒽醌衍生物，药理研究证实，RH可显著抑制肾小球系膜细胞的增生、肥大以及细胞外基质的产生，同时RH能抑制人肾小管上皮细胞TSP-1、TGF-β1的mRNA转录和蛋白表达，保护肾脏固有功能，在对肾脏疾病的干预中发挥着多靶点多层次的治疗作用。但是，RH溶解性差、半衰期短、肾脏富集率低、生物利用度低、且具有一定的肝毒性，导致临床试验效果不佳，严重限制了其临床应用。

有研究者采用纳米粒作为药物载体，包载RH后进行递药输送，能够提高RH的水溶性、延长半衰期和赋予缓控释的特点。但是文献所报道的纳米粒仍未能有效提高RH的肾脏靶向分布，而且这些纳米粒经细胞摄取后会直接进入溶酶体，溶酶体作为细胞的“垃圾处理站”，其富含大量各类酸性水解酶，对进入其中的各类物质进行消化和分解，从而使药物丧失活性，极大降低了纳米递药系统的疗效。研究开发具备肾脏靶向分布功能和避免溶酶体降解特性的纳米制剂才能有效提高RH对肾脏疾病的治疗效果。

肾脏组织对不同粒径的纳米粒具有天然的选择性，根据文献报道，粒径小于10nm的纳米粒极容易经肾小球滤过而被清除，粒径大于100nm的纳米粒容易被肝脾截留而不易被分布到肾脏；肾小球系膜对粒径范围为75±25nm的纳米粒具有一定截留能力，该粒径范围内可以显著降低肝脏的相对截留率，减少药物的肝毒性，因此优化控制纳米粒的粒径能够实现纳米粒的肾脏靶向分布。但是，经肾脏截留的纳米粒如果不能快速被肾脏细胞摄取内吞仍然会被肾脏过滤清除，而不能有效提高药物疗效。因而，研究开发兼顾肾脏靶向分布和肾脏细胞快速摄取的纳米粒对促进RH的临床转化具有重要意义。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种具有肾脏靶向分布特性的大黄酸脂质囊纳米粒及其应用。

本发明采用的技术方案是：

一种具有肾脏靶向分布特性的大黄酸脂质囊纳米粒，所述大黄酸脂质囊纳米粒是以聚合物聚已内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)为载体材料荷载药物大黄酸(RH)作为核，载体材料和大黄酸的质量比为20～30:1～3；以摩尔比例为1:6:2:2的肾脏靶向肽修饰的1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG-KTP)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、胆固醇琥珀酸单酯(CHEMS)和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)为脂质材料制备脂质囊；核为正电性，囊为负电性，两者通过正负静电相互作用，脂质囊包裹于核形成核壳结构的脂质囊纳米粒。