[发明专利]一种蒿甲醚微乳剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种蒿甲醚微乳剂及其制备方法。所述的蒿甲醚微乳剂按重量份计，包括以下组分：蒿甲醚10~30份、油相8~12份、乳化剂400~500份、助乳化剂100~150份。制备方法是将配方配比的油相、乳化剂和助乳化剂混合，然后加入蒿甲醚，搅拌使蒿甲醚溶解且各相均匀，加入去离子水，搅拌制备得到目标物蒿甲醚微乳剂。本发明制备得到的蒿甲醚微乳剂为O/W型，质量可控且得到的蒿甲醚微乳剂的抑瘤率远高于原料药的抑瘤率，大大提高了蒿甲醚抑瘤率，抑瘤率达到了40%以上，对蒿甲醚药物的应用具有积极的意义。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种蒿甲醚微乳及其制备方法。

背景技术

蒿甲醚是以我国科学家屠呦呦^[1]等在1972年从菊科植物黄花蒿( Artemisiaannua L. ) 中提取出抗疟活性成分青蒿素为起始原料经上海药物多李英教授半合成的一种含有过氧桥结构的倍半萜内酯，对各种疟疾均有疗效，具有高效、快速、低毒、安全等特点。目前临床上主要用于治疗恶性疟(包括抗氯喹虫株)、间日疟和凶险型疟疾，除此之外还可以防治血吸虫病。由于临床使用中发现青蒿素类药物口服活性低、半衰期短，此外它在水及油中的溶解度均较小，难以制成适当剂型，因此相继开发出其衍生物: 二氢青蒿素 (dihydroartemisinin) 、蒿甲醚( artemether) 、蒿乙醚( arteether) 及青蒿琥酯钠(sodium artesu-nate)^[4-5]等，其中蒿甲醚为我国具有自主知识产权的新药，其结构式如下，

20世纪90年代以来对青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用及机制的研究越来越多，研究表明青蒿素及其衍生物在体内及体外实验中均有明确的抑制肿瘤生长的作用。

青蒿素类药物抗肿瘤作用的机制可能有：1.抑制肿瘤细胞生长和增殖。肿瘤细胞的基本特征是细胞生长失控和分化受阻，肿瘤的本质实际上是细胞周期紊乱，细胞失控性生长所致的一类疾病。在肿瘤治疗中，大多将细胞阻滞在S期前抑制细胞DNA的正常合成从而抑制。2.诱导肿瘤细胞凋亡和胀亡。细胞凋亡是由基因严格调控的程序性死亡，当细胞接受凋亡信号，通过一系列的信号传递，影响相关的正负调节基因表达，最终导致细胞凋亡。研究表明，线粒体参与细胞凋亡的发生、发展及调控过程。3抑制血管和淋巴管生成，肿瘤血管的生成对肿瘤细胞的生长和迁移具有重要作用，许多与血管关系密切的肿瘤可以自分泌血管内皮生长因子(VEGF)受体，这一受体可以提高血管通透性，促进内皮细胞的增殖和迁移，从而导致肿瘤血管生长，青蒿素类药物可以通过下调肿瘤的VEGF表达及肿瘤细胞和血管内皮细胞KDR/flk-1受体的表达，从而阻止肿瘤新生血管的形成。

邓兴力等研究蒿甲醚对大鼠C6胶质瘤细胞的抑制作用，结果发现蒿甲醚能抑制C6胶质瘤细胞的生长，且其抑制作用呈现时间依赖性和浓度依赖性；蒿甲醚能干扰C6胶质瘤细胞的细胞周期，可将其组织在G₀-G₁期并诱导死亡。谢如燕^[12]等观察蒿甲醚在体外对人胰腺癌SW-1990细胞的杀伤作用和对细胞增殖和凋亡的影响，以及在体内对荷瘤裸鼠的抑制作用，结果显示蒿甲醚对SW-1990细胞的杀伤作用与时间-剂量呈正相关（P<0.05），原因是蒿甲醚使SW-1990细胞阻滞于G₀/G₁期，并诱导细胞凋亡。伍治平^[13]等探讨蒿甲醚对BAL/c小鼠CT-26结直肠癌的抑瘤作用，结果在一定剂量范围内，口服蒿甲醚对小鼠CT-26结直肠癌有明显的抑制作用，且蒿甲醚与铁剂合用具有一定的协同作用。此外，根据研究蒿甲醚对肺腺癌细胞、舌鳞癌Tca8113细胞均有抑制作用。