[发明专利]治疗急性淋巴细胞白血病的口服混悬液及其制备方法

说明书

本发明涉及一种用于治疗急性淋巴细胞白血病的口服混悬液及其制备方法。本发明通过使用泊洛沙姆和黄原胶的混合物作为复合的助悬剂，以粒度为100‑200μm（D90）的原料制得混悬剂混悬效果佳，触变性良好，便于给药的精准，对储存环境要求低，稳定性留样后含量和杂质水平稳定，体外溶出特性良好。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗急性淋巴细胞白血病的口服混悬液及其制备方法。

背景技术

急性淋巴细胞性白血病（ALL）是一种进行性恶性疾病，其特征为大量的类似于淋巴母细胞的未成熟白细胞。这些细胞可在血液、骨髓、淋巴结、脾脏和其它器官中发现。ALL占儿童急性白血病的80%，发病率高峰在3岁至7岁之间。ALL也可发生于成年人，占所有成年人白血病的20%。

巯嘌呤用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），适用人群包括儿童，青少年和成人，是用于治疗罕见病的孤儿药。巯嘌呤具有与嘌呤类似的化学结构，是组成DNA的基本化学物质之一。在体内，巯嘌呤可在细胞内转化成干扰新DNA生成的物质，防止细胞分裂，从而减缓白血病的进展。

巯嘌呤为淡黄色至黄色结晶或结晶性粉末，无臭味。几乎不溶于水，丙酮或乙醚，可溶于氢氧化钠试液或氨试液。巯嘌呤在中性溶液中的溶解度为6.85mg/mL，属于生物药剂学2或4类的难溶性药物，难溶的特性限制了其在人体内的吸收和利用。巯嘌呤原料极不稳定，对环境的光照、高温和氧化条件均极为敏感。

巯嘌呤的给药起始剂量或目标日剂量一般为1.5-2.5mg/kg，应根据年龄和症状的变化增加或减少。这就意味着，巯嘌呤制剂的给药剂量应随患者体重和症状的变化进行弹性调整，给药剂量针差异性大。

根据专利WO2013034931A1中的描述，在儿童和青少年病患中，巯嘌呤的推荐起始剂量为75mg/m²，不同年龄的儿童体表面积（BSA）存在一定差别，巯嘌呤的起始给药剂量也随之存在极大的变异度。

表巯嘌呤用于不同年龄儿童的推荐起始剂量

全球范围内，巯嘌呤的上市剂型有片剂（规格50mg）、口服混悬剂（规格20mg/mL）和散剂（规格10%）。片剂规格固定，不利于巯嘌呤制剂的给药剂量的调整。口服混悬剂剂型于2012年在欧盟获批上市，规格20mg/mL，有效期1年，可以改善给药剂量的灵活性问题，但根据其说明书，对D90要求45-85μm，条件严苛。

混悬剂（Suspension）是指固体微粒分散在液体介质中的非均相体系。混悬剂属于粗分散体系，分散固体粒子大于胶体粒子，多数粒径在0.5-10μm，也有的可达50μm以上，一般使用较小粒径的原料，便于混悬和稳定。与片剂和散剂相比，巯嘌呤口服混悬液具有如下优势：

①给药剂量便于调整，且更加准确；

②儿童服药顺应性好；

③血药曲线更易预测；

④不需要额外分割制剂，便于医护人员的自我防护。

专利WO2013034931为口服混悬液原研公司发表的制剂专利，该专利公开了一种口服混悬剂的组合物，使用D90为45-85μm的原料制备巯嘌呤混悬剂，该混悬剂在低于25℃的储存条件下，不开封状态的效期为1年，该混悬剂在体内吸收迅速，个体间的变异度远低于片剂。

但目前已上市的混悬剂存在如下缺点：

①对原料的粒度分布要求严苛；

②有效期短，不开封状态下效期仅为1年，不利于产品的生产、销售和储存；

③对储存温度要求严格，储存温度不能高于25℃；

④黏度较高，触变性欠佳，不利于服用；