[发明专利]吉西他滨-羧甲基多糖共轭物、制备方法及其用途

说明书

本发明提出了一种吉西他滨‑羧甲基多糖共轭物、制备方法及制备抗肿瘤药物中的应用，本发明以羧甲基多糖作为药物载体，将不同的氨基酸连接体通过酯键或酰胺键连接至吉西他滨上，再将带有氨基酸连接体的吉西他滨偶联至羧甲基多糖的羧基上，得到吉西他滨‑羧甲基多糖共轭物，其可以显著增强吉西他滨的抗肿瘤活性，且在生理pH下稳定，在肿瘤部位的酸性微环境下水解缓慢释放吉西他滨，增强吉西他滨在肿瘤部位的富集，从而发挥被动靶向抗肿瘤作用，具有较高的安全性。本发明制备方法简单，产率高,因此在抗肿瘤方面具有广阔的开发前景。

【技术领域】

本发明属于医药技术领域，具体是指吉西他滨-羧甲基多糖共轭物、制备方法及其用途。

【背景技术】

恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生命安全，临床上虽有多种抗肿瘤药物可供使用，但由于肿瘤病因的复杂性、肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能满足治疗的需要。因此，寻找药效高、靶向性强、毒副作用小的新型抗肿瘤药物具有重要意义。

β-葡聚糖具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化、抗辐射、降血糖等多种生物活性，且在生物体内可降解，对人和动物无毒副作用。羧甲基葡聚糖(carboxymethylated glucan，CMG)是β-葡聚糖的羧甲基化衍生物，通过水溶性的改变，其免疫和抗肿瘤活性都较葡聚糖有较大的提升。研究表明，羧甲基葡聚糖具有激活免疫系统，增加白细胞计数和直接杀伤肿瘤细胞的作用。

吉西他滨(吉西他滨citabine,dFdC,吉西他滨zar)是1996年美国FDA批准的抗代谢类抗肿瘤药物，其化学名为2'-脱氧-2',2'-盐酸二氟胞苷，临床上主要用于非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤的治疗。吉西他滨虽然抗肿瘤范围广，但其水溶性差、生物利用度低、易产生耐药性等。因此，通过对吉西他滨进行结构修饰与改造，期望获得不仅增加吉西他滨的脂溶性、防止脱氨酶的水解、延长其在体内的半衰期，而且能够提高其生物利用度、降低机体产生的毒副作用。

基于化疗药物对肿瘤细胞缺少选择性，体内半衰期短且可能产生全身毒性的情况，将化疗药物小分子同大分子载体通过连接体进行连接形成共轭物可有效解决或者是改善以上的问题。

现有技术中并没有将吉西他滨和羧甲基多糖制备成共轭物的相关报道。

【发明内容】

本发明提出了一种吉西他滨-羧甲基多糖共轭物、制备方法及制备抗肿瘤药物中的应用。

为了解决上述存在的技术问题，本发明采用下述技术方案：

一种吉西他滨-羧甲基多糖共轭物，其由吉西他滨、氨基酸连接体、羧甲基多糖组成，氨基酸连接体通过酯键或者酰胺键同吉西他滨进行连接，通过酰胺键同羧甲基多糖连接。

在进一步的改进方案中，氨基酸连接体同吉西他滨的C-4位氨基，C-3’和C-5’羟基相连，氨基酸连接体的氨基与羧甲基葡聚糖上的羧基通过酰胺键相连。

在进一步的改进方案中，所述羧甲基多糖选自羧甲基右旋糖酐、羧甲基葡聚糖、羧甲基脱乙酰壳多糖、羧甲基壳多糖、羧甲基黄芪多糖、羧甲基淀粉、羧甲基茯苓多糖和羧甲基纤维素中的其中一种。

在进一步的改进方案中，所述氨基酸连接体为甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(Gly-Gly-Gly)、甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、γ-氨基丁酸和组氨酸中的一种或多种。

在进一步的改进方案中，所述羧甲基葡聚糖为酵母细胞的细胞壁，其分子量为240～260KDA，取代度为0.5～0.7。

在进一步的改进方案中，所述羧甲基多糖的分子量为150～300KDA，取代度为0.3～0.7。