[发明专利]一种绿色合成克拉夫定药物中间体的方法

说明书

本发明涉及一种绿色合成克拉夫定药物中间体的方法，包括如下步骤：将式II化合物溶于有机溶剂中，冰浴下加入40％的氢溴酸、四丁基氟化铵，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐，继续搅拌反应3‑4小时，即得式I化合物。

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种绿色合成克拉夫定药物中间体的方法。

背景技术

1-(2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶，即克拉夫定，是一种嘧啶类似物，主要用于治疗乙型肝炎。目前关于克拉夫定的合成报道较少，本发明提供一种合成克拉夫定重要中间体——1-溴-2-脱氧-2-β-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-α-L-阿拉伯糖的方法。

发明内容

本发明提供一种一锅法合成1-溴-2-脱氧-2-β-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-α-L-阿拉伯糖(式I)的方法，其特征在于包括如下步骤：

将式II化合物溶于有机溶剂中，冰浴下加入40％的氢溴酸、四丁基氟化铵，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐，继续搅拌反应3-4小时，即得式I化合物。

其中，每毫摩尔式II化合物使用40％的氢溴酸5mL，使用四丁基氟化铵2.5-3.0mmol，使用三乙胺三氢氟酸盐1.5-2.0mmol。所述有机溶剂优选二氯甲烷、THF。

本发明的另一实施方案提供上述一锅法合成1-溴-2-脱氧-2-β-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-α-L-阿拉伯糖(式I)的方法在合成克拉夫定中的应用。

本发明所述40％的氢溴酸是指质量分数为40％的氢溴酸溶液。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明成功完成了由式II化合物一锅法制备式I化合物，极大地缩减了反应步骤，提高了效率，为克拉夫定的合成，提供了新的路线。

具体实施方式

为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。

实施例1

取式II化合物(1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入40％的氢溴酸(5mL)、四丁基氟化铵(2.5mmol)，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.5mmol)，继续搅拌反应4小时后，加入二氯甲烷稀释、依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩后，得淡黄色油状物(312mg，收率73.7％，HPLC纯度74.1％，经¹HNMR、MS确证为式I化合物，确证数据与报道一致)。

实施例2

取式II化合物(1.0mmol)溶于THF(10mL)中，冰浴下加入40％的氢溴酸(5mL)、四丁基氟化铵(3mmol)，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐(2.0mmol)，继续搅拌反应3小时后，加入二氯甲烷稀释、依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩后，得淡黄色油状物(320mg，收率75.6％，HPLC纯度72.8％，¹H NMR、MS数据与实施例1一致)。

实施例3

取式II化合物(1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入40％的氢溴酸(5mL)、三乙胺三氢氟酸盐(1.5mmol)，搅拌反应7小时后，TLC检测未发现式I化合物。

实施例4