[发明专利]一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。本发明含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，在制备治疗和/或预防肺癌、前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌的药物中应用。

技术领域

本发明涉及一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，具体地指一种含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物及其应用。

背景技术

恶性肿瘤严重危害人类健康，每年因癌症死亡的人数正在不断增加。因此研发抗肿瘤药物成为当今药物化学领域的研究热点。近些年来，随着分子生物学的不断发展，各种科技手段不断被应用到肿瘤的诊断和治疗过程中，进一步加深了科研工作者对肿瘤生物学特性的认识，发现多种新的抗肿瘤靶点，其中，表皮生长因子受体(Epidermal GrowthFactor Receptor， EGFR)信号通路在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用，该通路可调控细胞的调亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。因此研发作用于该信号通路的抑制剂已经成为肿瘤预防和治疗领域的热点。当今，EGFR抑制剂的研发在分子靶向治疗人类癌症领域已成为热点。以EGFR为靶标的小分子抑制剂可选择性地靶向胞内酪氨酸激酶催化区，与ATP竞争性地结合激酶的活性口袋，从而抑制酪氨酸的磷酸化，中断激酶催化引起的下游信号通路。目前，已有多种EGFR抑制剂先后上市(如下结构式所示)，在这些小分子抑制剂中，有很多EGFR小分子抑制剂具有优良的抗肿瘤活性，如吉非替尼(Fukuoka.M,Yano.S,Giaccone G,et al.J. Clin.Oncol.21(2003)2237-2246.)；阿法替尼(Suda.K,Murakami.I, Katayama.T,et al.Clin.Cancer.Res.16(2010)5489-5498.)；AZD9291(D.A. Cross,S.E.Ashton,S.Ghiorghiu,et al.Cancer Discov.,4(2014)1046-1061.)为了筛选出抗肿瘤活性优异的EGFR抑制剂，在嘧啶环上C-5位引入卤素，甲氧基，氰基等小分子取代基，其中化合物A表现了优良的体外抗激酶活性，其对EGFR^WT激酶活性IC₅₀为46nM，对EGFR^TL激酶活性IC₅₀为0.9nM。文献(H.Gao,Z.Yang,X.Yang,et al.Synthesisand evaluation of osimertinib derivatives as potent EGFR inhibitors[J],Bioorg.Med.Chem.,25(2017) 4553-4559报道了侧链单氧化的嘧啶类化合物B对EGFR^TL激酶的IC₅₀为 6.4nM。此外文献(G.Xia,W.Chen,J.Zhang,et al.A chemical tuned strategyto develop novel irreversible EGFR-TK inhibitors with improved safety andpharmacokinetic profiles[J],J.Med.Chem.,57(2014)9889-9900)还报道了包含小分子烷基或者卤素取代的丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物C显示出非常优良的抗肿瘤活性。

本发明在参考文献的基础上，设计合成了一系列含取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物，此系列化合物保留了AZD9291的嘧啶胺结构，同时在嘧啶环和丙烯酰胺侧链上引入了小分子烷基侧链和卤素等活性基团，设计并合成了多种含有取代苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物。而本发明着重考察的是不同取代的含苯基丙烯酰胺结构的嘧啶类化合物的抗肿瘤活性，以期筛选出活性与选择性更佳的抗肿瘤药物。

发明内容