[发明专利]一种以STING为靶点的抗炎、抗肿瘤、抗免疫药物的虚拟筛选方法

权利要求书

1.一种以STING为靶点的抗炎、抗肿瘤、抗免疫药物的虚拟筛选方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)STING结构准备：从Protein Data Bank数据库中获取STING蛋白晶体结构，根据质子化/电荷分配情况进行结构优化；

(2)设定活性口袋：以STING蛋白晶体结构中的配体小分子为中心，设定活性口袋；

(3)建立待筛选化合物库：从ZINC化合物库选定待筛选小分子，根据原子/键类归属情况，进行3D结构转化和优化，建立多构象的待筛选化合物库；

(4)化合物虚拟筛选：将待筛选化合物库中的化合物对接至活性口袋，进行对接打分排序筛选，层层过滤筛选后进行MM/GBSA计算、去重处理和聚类分析，筛选出具有潜在活性的候选化合物。

2.如权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，步骤(1)中，从Protein Data Bank数据库中获取的STING蛋白晶体结构为STING蛋白与内源性配体2’3’-cGAMP复合物的晶体结构，结构优化利用中Protein Preparation Wizard模块进行，具体包括加氢、补全缺失的残基和侧链、删除水分子及极性氨基酸的质子化处理。

3.如权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，步骤(2)中，活性口袋的设立利用中Receptor Grid Generation模块进行，以STING蛋白晶体结构中的配体小分子2’3’-cGAMP为中心设立活性口袋。

4.如权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，步骤(3)中，待筛选化合物选自ZINC化合物库中的天然产物化合物库(Specs、Princeton、Indofine、IBS、TCM database@Taiwan)、FDA已经批准上市的药物化合物库、Maybridge化合物库，总共近22万个小分子化合物，利用LigPrep模块对选出的化合物进行3D结构转化和优化，产生共计近82个构象分子。

5.如权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，步骤(4)中，化合物筛选过程中，对接筛选利用软件包中的Glide程序进行，使用Virtual Screening Workflow模块进行三轮基于分子对接的虚拟筛选，第一轮为高通量筛选(high throughput virtualscreening,HTVS)，主要滤去一些与受体分子的活性口袋有明显碰撞的小分子，其中Maybridge数据库保留前50000个构象分子，天然产物数据库保留前30％的构象分子，FDA数据库保留前5000个构象分子；第二轮为标准精度(standard precision,SP)筛选，主要是获取配体分子的合理对接构象，其中Maybridge数据库保留前5000个构象分子，天然产物数据库保留前50％的构象分子，FDA数据库保留前2000个构象分子；第三轮为高精度(extraprecision,XP)筛选，主要是去除可能存在的假阳性分子，其中Maybridge数据库保留前50％的构象分子，天然产物数据库保留前2000个构象分子，FDA数据库保留前50％个构象分子。

6.如权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，步骤(4)中，对接筛选出的化合物的MM/GBSA的计算利用Prime-MM/GBSA进行。

7.如权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，步骤(4)中，去重处理方法为利用glide_sort程序基于Glide score排序进行去重处理，保留同名分子中打分最好的构象。

8.如权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，步骤(4)中，聚类分析方法为利用Canvas程序中的Hierarchical clustering方法进行聚类分析，其中，二进制指纹(BinaryFingerprint)选择线性(Linear)。