[发明专利]一种抑制流感病毒RNA聚合酶活性的抗病毒药物分子及其制备方法

说明书

本发明提供了一种抑制流感病毒RNA聚合酶活性的抗病毒药物分子，所述抗病毒药物包含如下式1所示结构，或所述抗病毒药物包含以下式1所示结构作为药物前体的化合物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种抑制流感病毒RNA聚合酶活性的抗病毒药物分子及其制备方法。

背景技术

流行性感冒病毒简称流感病毒，目前主要包括三种类型，甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒。甲型流感病毒可感染人类和多种动物，具有极强的感染性和传播性，极易引起季节性的流感大流行。人类因为接触感染的动物或者受污染的环境，可感染禽流感病毒或其他人畜共患型流感病毒。比如甲型H5N1，H7N9，H9N2等禽流感病毒。人类感染流感病毒后会引起重症肺炎，败血症伴发休克等，甚至会出现死亡，严重影响了国民经济和人类的健康。比如1997年在香港爆发的流感，该流感是人类感染高致病性H5N1禽流感病毒引起的，2003年这一流感病毒从亚洲扩散到欧洲和非洲，导致了严重的疫情，造成了数百例病人的死亡。在2013年，中国报告了新的H7N9禽流感病毒感染人类的案例，该病毒迅速在全国大地传播，导致数百人致病，随后几年该H7N9病毒又反复流行。2017年报道了3株H1N1对神经氨酸酶抑制剂敏感性高度降低，耐药性的出现表明目前的中国大陆地区的流感药物无法提供有效的保护。2018年，中国大陆地区报道了甲型H1N1，H3N2等引发的流感。因此开发可抑制或者杀死甲型流感病毒的药物刻不容缓，该类药物的研发也引起了世界各国研究者的注意。

目前广泛使用的流感药物主要有烷胺类药物和神经氨酸酶抑制剂药物。根据药物作用的靶点可分为四大类。第一类为烷胺胺类药物，此类药物可抑制病毒的M2蛋白的氢离子通道，阻止流感病毒的释放。然而该类靶点药物仅对甲型流感有效，并且发现流感病毒对此类药物产生了耐性。第二类药物抑制流感病毒的神经氨酸酶，阻止子代病毒从感染细胞内释放，从而起到减少病毒在体外的增殖。目前广为使用的药物为奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦。其中，奥司他韦在扎那米韦的基础上开发而成，奥司他韦能够有效治疗甲型流感和乙型流感。该药已获得FDA的批准，2002年获准进入中国。作为治疗重度流感的有效药物。然而，奥司他韦具有副作用，包括行为异常，出现幻觉和视觉障碍等，其安全性受到学者的质疑。第三类药物为法匹拉韦，也称T-705，其结构类似嘧啶。T-705进入细胞后，会被细胞的酶进行三磷酸化，变成其活性成分，因其结构类似三磷酸核苷GTP，进而可影响病毒RNA的复制与转录过程，引起基因的突变，从而抑制病毒的活性。第四类药物为2018年日本上市的新型抗流感药物Xofluza。不同于以往的药物，该药作用的可能靶点为RNA聚合酶中的PA内切酶。PA内切酶可从宿主细胞前体的mRNA中通过“CAP-snatching”的方式剪切获得mRNA的冒状结构，用于流感病毒自身的合成。“CAP-snatching”是流感病毒复制周期中的关键环节，阻断这一环节，将可以选择性的阻断流感病毒的转录过程。此药物的获批也证明可将流感病毒的RNA聚合酶作为新的药物靶点。2017年10月以来，中国国家流感中心报道显示，所有甲型的流感病毒均对烷胺类药物耐药。而Xofluza尚未允许进入我国。

如何针对流感病毒的多种亚型，开发一类具有普遍适用性的药物具有重要的商业价值。研究表明流感病毒的RNA聚合酶不同于哺乳动物和人类的RNA聚合酶。选择以流感病毒，特别的，选择以甲型流感病毒的RNA聚合酶作为药物设计的靶点，将会筛选出高度选择性和高度抑制效果的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抑制流感病毒RNA聚合酶活性的抗病毒药物及其制备方法，旨在解决现有的流感病毒药物有限，副作用明显的问题。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种抑制流感病毒RNA聚合酶活性的抗病毒药物分子，所述抗病毒药物分子包含如下式1所示结构，或所述抗病毒药物分子包含以下式1所示结构作为药物前体的化合物，