[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂及其用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及大环类酪氨酸激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体，更具体的，所述的酪氨酸激酶为TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及大环类酪氨酸激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体，更具体的，所述的酪氨酸激酶为TRK、ALK和/或ROS1中一种或多种，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的用途。

背景技术

癌症，又称恶性肿瘤，已严重威胁着人类的健康和生命。2004年，全球有740万人死于癌症。2008年，中国进行了第三次全国死因情况调查，表明中国癌症死亡率在过去30年间增长了八成左右，每年死于癌症的人接近200万，形势非常严峻。

分子靶向治疗是近年癌症治疗上的重大突破。相对于手术、放疗及化疗等传统的治疗手段，分子靶向治疗以其高特异性和相对较低的毒副反应为癌症的治疗开辟了一个新天地，已逐渐成为晚期患者的标准治疗方案。蛋白激酶作为靶向治疗的一大领域，是细胞生长、增殖和存活的关键调控剂，遗传和表观遗传改变都将可能导致癌症的发生。

ALK，全称为anaplastic lymphoma kinase，即间变性淋巴瘤激酶，因首次在间变性大细胞淋巴瘤AMS3细胞株中发现而得名。EML4属于棘皮动物微管相关样蛋白家族，由N末端碱基、疏水的棘皮动物微管相关蛋白区以及WD重复区三部分构成，文献报道证实在EML4-ALK融合基因与肿瘤的形成有关，其中N末端碱基区的作用最为重要。2007年Soda 等首次报道了NSCLC中EML4-ALK基因融合，这一融合是在第2号染色体短臂发生倒位所致，N-末端的EML4融合到细胞内ALK激酶区域，EML4-ALK融合位点多种多样，至少形成了8种EML4-ALK突变体。已在多种癌症中发现ALK突变，包括ALCL、非小细胞肺癌、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、结肠直肠癌、乳腺癌和其他若干癌症。

ROS1也是目前备受关注的酪氨酸激酶受体。ROS1位于6q21区，全长cDNA包含44 个外显子，编码2347个氨基酸，分子量为259kDa。基本结构由膜外区域(氨基酸1-1861)、跨膜区域(氨基酸1862-1882)及膜内的酪氨酸激酶活性区域(氨基酸1883-2347)组成。ROS1 的第一个原癌基因融合位点(FIG-ROS1)发现于胶质母细胞瘤中，6q21上240个碱基的中间缺失导致FIG-ROS1融合蛋白的表达，这可激活酪氨酸激酶的活性。同样已在多种癌症中发现ROS1突变，包括胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌等癌症。

Trk是一类神经生长因子激活的酪氨酸激酶家族，包括TrkA、TrkB和TrkC 3个亚型，分别由NTRK1(neurotrophic receptor tyrosine kinase 1)、NTRK2和NTRK3基因编码。Trk 激酶被磷酸化后，能够激活下游信号分子，从而起到调节细胞增殖、分化、代谢、凋亡等作用。NTRK基因可以与其他基因发生融合，导致Trk激酶的高表达或者Trk激酶活性持续升高，最终可能引起癌症的发生。NTRK基因融合出现在在多种成人和儿童实体瘤之中，包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌，以及各种肉瘤。

上述三种酪氨酸激酶存在较强的同源性，ROS1基因和ALK基因在酪氨酸激酶区域序列存在49％同源性，而在激酶催化区的ATP结合位点二者同源性高达77％，TRKA/B/C的激酶区域序列存在80％以上的同源性，TRKA基因、ROS1基因和ALK基因在酪氨酸激酶区域序列存在40％左右的同源性。已上市的ALK抑制剂crizotinib同时有ROS1、TRK的激酶活性， TRK抑制剂entrectinib也有ALK和ROS1的活性。