[发明专利]一种含有Exendin-4 Fc融合蛋白的注射制剂

说明书

本发明涉及生物医药领域，具体提供了一种含有Exendin‑4 Fc融合蛋白的注射制剂，所述注射制剂包括Exendin‑4 Fc融合蛋白和注射混合液，所述注射混合液的pH值为6.0－6.7，每mL所述注射制剂中含1.5‑2.5mg所述Exendin‑4 Fc融合蛋白，所述注射混合液包括以下重量份数的成分：表面活性剂0.1‑2.0份、溶液缓冲剂0.1‑0.8份、渗透压调节剂5‑10份、稳定剂50‑90份。本发明能够在各项检测指标均比较稳定、符合相应理化质量标准的情况下稳定储藏至少36个月以上，有效延长了Exendin‑4 Fc融合蛋白的保存期。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种含有Exendin-4 Fc融合蛋白的注射制剂。

背景技术

糖尿病是一种慢性代谢紊乱疾病，当人体胰腺无法产生足够的胰岛素或者无法有效地利用所产生的胰岛素时即会引起该病的发生，目前，糖尿病作为人类四大非传染性疾病之一，对全球公共健康已经构成了严重威胁。

糖尿病主要包括I型和II型两种，其中，I型糖尿病又叫胰岛素依赖型糖尿病，是机体免疫系统损伤胰腺β细胞而引起的胰岛素缺乏症。II型糖尿病是由相对胰岛素分泌不足、或肝脏、肌肉和脂肪细胞产生胰岛素抗性、或胰高血糖素分泌过多等因素引起的复杂疾病。

GLP-1(胰高血糖素样肽-1)是由人胰高血糖素基因编码，并由肠道L细胞分泌的一种31个氨基酸组成的肽类激素，刺激胰岛β细胞以糖依赖的方式分泌胰岛素，抑制胰高血糖素分泌从而降低血糖水平。持续活化GLP-1受体可以提高胰岛素分泌、β细胞增殖和再生。天然的GLP-1不但分子量小，而且在体内快速被DPP4酶降解而失去生物学活性，因此，GLP-1在体内的生物学半衰期只有1-2分钟。GLP-1受体激动剂可模拟内源性肠激素GLP-1作用，GLP-1受体激动剂的重要优点是可降低患者体重，因为肥胖是II型糖尿病的主要并发症，GLP-1激动剂可以延缓肠道排空，从而提高饱腹感而抑制食欲。GLP-1受体激动剂的降体重作用不仅可以提高患者的生活质量，而且可以改善肥胖型II型糖尿病人的代谢异常。

Exendin-4(肠促胰岛素类似物)是中美洲毒蜥(Gila monster)唾液中分泌的一种39个氨基酸组成的多肽，与天然GLP-1有50％的同源性。研究表明，Exendin-4与GLP-1有相同的生物学效应，在体内能抵抗DPP4酶降解，其半衰期约为2.4小时，因此是GLP-1R信号通道第一个批准用于治疗II型糖尿病的药物。为了更快的将Exendin-4做成制剂供患者使用，这将对制剂生产要求更高，用于稳定抗体融合蛋白的常用方法是把含有蛋白和辅料的溶液冻干，但是，冻干法非常消耗时间和能源，因此很昂贵，此外，冻干粉每次给药前必须首先重构，使用麻烦，而且冻干后蛋白活性无法保证。

国内上市的GLP-1类似物药物制剂共有四款，分别是艾塞那肽注射剂(百泌达)、艾塞那肽微球注射剂(百达扬)、利拉鲁肽注射剂(诺和力)和贝那鲁肽。这四款药物全部为小分子化学药物，其中艾塞那肽微球注射剂(百达扬)为长效缓释药物，其余三款药物均为短效GLP-1类似物，不仅半衰期短，给药频率高，增加了患者用药负担和痛苦，而且每次给药后患者都有明显的胃肠道反应，如果长期给药会给患者带来很大的不便和痛苦；艾塞那肽微球注射剂(百达扬)，其制剂采用聚乙丙交酯和蔗糖作为辅料，虽然具有缓释效果，能够降低用药频率，但该微球制剂存在突释作用、易造成患者体内血药浓度不稳定，由于微球无法除菌过滤，需全程无菌工艺，生产成本高，工艺和质量可控性差，有微生物污染风险，此外，近年研究证实，艾塞那肽微球与艾塞那肽的普通注射剂相比能够显著增加甲状腺C细胞癌的风险，且存在显著的不良作用，该药目前已被美国食品药品管理局在说明书中标识黑框警告。此外，目前现有的注射剂或微球注射液的保存期较短，保存过程中无法保证注射液内药物分子的稳定性，因此，目前迫切需要一种保存期长，能够保证长期保存过程中药物质量，且长效、副作用小、制剂工艺安全可靠、不良反应低的GLP-1类似物制剂产品。

发明内容